从“0”到“1”全线布局，替雷利珠单抗引领食管癌治疗新...

近日，替雷利珠单抗（商品名：百泽安®）接连给食管癌患者带来了三个重磅好消息：

二线适应症获批：替雷利珠单抗获批用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）患者。

一线全球Ⅲ期临床研究报阳：在全球多中心开展的Ⅲ期临床研究RATIONALE 306数据出炉，证明替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞状细胞癌具有确切的疗效，且安全可靠。
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# s* m+ D; e8 n0 J! E  _3 h指南权威推荐：替雷利珠单抗已获2022年《CSCO食管癌诊疗指南》二线治疗1A类推荐。

& m( N2 Y3 O- R6 i这也就是说，食管癌患者不仅二线治疗有了新选择，一线治疗也有了新希望。至此，替雷利珠单抗已在国内获批8个适应症，成为目前国内获批适应症最多的PD-1单抗之一。
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01   从“0”到“1”，食管癌又添免疫新武器

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8 Z$ f$ d" x$ `3 i2 Q) @" K' I我国是食管癌大国，拥有全球一半以上的患者。据统计，2020年，食管癌的新发病例数约占全球的53.7%，死亡病例数约占全球的55.3%[1]。尽管手术和同步放化疗能为部分食管癌患者带来生存获益，但依然存在复发率高、生存率低和晚期食管癌不适用等问题[2-4]。
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近年来，食管癌免疫治疗临床研究广泛开展，不少免疫药物的疗效得到验证，国内外的临床指南也已将免疫治疗收录其中[5, 6]，这给晚期食管癌患者带来了新希望。

1 f# z# P. X3 ~6 W* [临床研究疗效优异，新适应症成功获批
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' o/ \5 |- j7 X+ D: y此次替雷利珠单抗新适应症的获批是基于一项随机、开放性、多中心的全球Ⅲ期临床试验RATIONALE 302的研究结果。该研究旨在评估替雷利珠单抗对比化疗，作为局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者二线治疗方案的有效性和安全性[7]。
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图片来源：参考文献[7]

7 f7 e. Q1 F, v, \/ c早在2021年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，这项研究就公布了优异的抗癌成绩[8]：
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7 N, P4 T( M( T: T* [6 H( ?0 k, r
( G. u7 E4 B2 i4 Y! ?4 w, p这些数据表明，替雷利珠单抗不仅抗肿瘤效果显著，也能为食管癌患者延长生存期，使死亡风险下降30%。
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% X  b2 I: Q" ?! V1 M: ^! s在安全性方面，替雷利珠单抗组优于化疗组，无论是治疗
期间出现的≥3级不良事件(AEs，46%vs68%)，还是
# ~8 p# M' x9 `* u$ I" s2 J≥3级治疗相关不良事件(TRAE，19%vs56%)，替雷利
珠单抗组的发生率均低于化疗组。

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【大咖点评】


沈琳 教授

北京大学肿瘤医院副院长
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1 |6 q9 o) F! e( V4 BRATIONALE 302研究的项目负责人沈琳教授认为，该研究具有两大优势：

& \. V% L' Z8 u) B% ^一是该研究的纳入人群具有全球食管癌流行病学的代表性。我国拥有全球一半以上的食管癌。而这一研究中，中国食管癌患者占比约50%，其他地区和国家入组患者的比例与全球食管癌流行病学分布基本一致。
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二是该研究证实了替雷利珠单抗单药二线治疗全球食管鳞癌患者具有普适性。这表明，替雷利珠单抗适用于全球食管鳞癌患者，对于各个地区和国家一线治疗失败的食管鳞癌患者，替雷利珠单抗单药治疗都能带来确切的生存获益。
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目前，替雷利珠单抗二线适应症的申请已获得美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）的受理。这是唯一一个同时被FDA及EMA受理的中国原研PD-1单抗，替雷利珠单抗还有望成为FDA首个获批的，同时最多国际研究的中国PD-1。

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02  “食”力免疫，全线布局，让患者全面获益

除了二线治疗，已有许多临床研究证实，替雷利珠单抗无论是在后线还是前线，单药还是联合，都具有优异的抗癌潜力。这为众多面临治疗困境的食管癌患者带来了更多选择。

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; n8 O( f7 n# P/ ~一线治疗：


. c6 e" h# H) w) B一项发表于《Clinical Cancer Research》上的，非随机、开放标签、全国多中心的Ⅱ期临床研究“RATIONALE 205”，初步探索了替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞状细胞癌的临床价值。研究结果显示[9]：
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; ^0 W4 w2 X, V4 E; H客观缓解率（ORR）达到了46.7%；

" J2 q# x% j% e9 ^疾病控制率（DCR）达到了80%；
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: g! e8 M- X! j% \中位疾病缓解持续时间（DOR）为12.8个月；

中位无进展生存期（mPFS）为10.4个月。
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这些数据表明，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞状细胞癌，具有更深缓解、持续应答的效果，从而能让患者获得长久生存。

6 v7 b% c5 o& w; K* e! K而今，在全球多中心开展的Ⅲ期临床研究“RATIONALE 306”也已经宣布取得阳性结果，取得显著生存获益。这项研究主要探索替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞状细胞癌的疗效和安全性，相信该研究的优异抗癌成绩，将为替雷利珠单抗一线治疗晚期食管鳞状细胞癌带来更有力的依据。


! k1 B1 x/ e' H; B$ w" P新辅助治疗：
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新辅助治疗的目的是先通过药物治疗使肿瘤缩小，再进行手术或放疗等治疗，从而提高整体治疗效果。新辅助治疗不仅能提高后续治疗的成功率，也大大提高了患者的生活质量。
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为了让更多的食管癌患者拥有手术机会，并使其生存期尽可能得到延长，近年来，以免疫治疗为主的新辅助治疗陆续在局晚期食管癌中开展。而替雷利珠单抗在食管癌的新辅助治疗方面也毫不逊色。

" g. o) s% g+ k) [. d* _! \TD-NICE研究就是一项探索替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌的Ⅱ期研究。该研究结果表明[10]，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌，病理显著缓解（MPR）率高达72%，病理完全缓解（pCR）率达到了50%，降期率为75%。
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这一结果令人振奋，如果能在多中心开展的RATIONALE 213研究中继续取得优异的新辅助治疗抗癌效果，那替雷利珠单抗将让更多的局晚期食管癌患者获得长期生存的可能。

此外，替雷利珠单抗全面布局，旨在为食管癌患者打破治疗局限，如AIRES研究——探索替雷利珠单抗对局晚期食管癌辅助治疗的效果，目前还在入组当中；RATIONALE 311研究——探索替雷利珠单抗联合放化疗对不可切除局晚期食管鳞状细胞癌的二线治疗的疗效等，研究结果将很快发布，让我们静候佳音。

03   结构优化，国际品质，为抗癌效果助力

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截至目前，替雷利珠单抗已成为国内拥有最多适应症的PD-(L)1药物之一，具体包括以下八大适应症：
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食管癌：既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的治疗
肺癌：不可手术切除的局晚及晚期肺鳞癌一线治疗
肺癌：不可手术切除的局晚及晚期驱动基因野生型非鳞癌一线治疗
肺癌：晚期非小细胞肺癌二/三线治疗
% m0 c, ?- E3 a9 W$ @肝癌：至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗
( o! S* g7 w5 j尿路上皮癌：含铂化疗失败的尿路上皮癌的治疗
, j+ U* x" X& l. {% _) N# ]实体肿瘤：局部晚期或转移性MSI-H/dMMR实体瘤二/三线治疗
% I4 w0 l( s5 `: D霍奇金淋巴瘤：复发及难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗
1 H! [0 Z8 l9 m" B5 R! ^+ v替雷利珠单抗的抗癌实力源于其精心设计的结构，它主要由抗原结合区和FcγR组合而成，其设计亮点主要在于[11, 12]：
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与抗原的结合能力（亲和力）更强，能更加彻底持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，并降低脱靶效应的发生几率；
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其FcγR结构经过基因工程改造后，不容易被巨噬细胞咬住结合，从而使得杀伤T细胞不被巨噬细胞吞噬。因此，替雷利珠单抗能更充分地阻断PD-1与PD-L1的结合（如下图），发挥更大的抗癌效力。

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图片来源：参考文献[13]
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独特的结构，使替雷利珠单抗的抗癌效力在众多临床研究中得到了验证。从临床实践出发，替雷利珠单抗兼顾我国及全球食管鳞癌患者的治疗需求，获益全球食管鳞癌患者，彰显了中国比肩国际、走向全球的硬核实力。

8 i- [! X  k# O
0 K6 E2 x+ z  ~2 `, B参考文献
8 W/ a9 {! c4 _+ G- P
5 ?- s5 W" n+ c[1]International Agency for Research on Cancer in 2018, WHO data cancer today. https://gco.iarc.fr/today/explore
[2]Herskovic A, Martz K, al-Sarraf M, et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med. 1992;326(24):1593-1598. doi:10.1056/NEJM199206113262403
[3]Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology Group. JAMA. 1999;281(17):1623-1627. doi:10.1001/jama.281.17.1623
[4]Mohamed A, El-Rayes B, Khuri FR, Saba NF. Targeted therapies in metastatic esophageal cancer: advances over the past decade. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;91(2):186-196. doi:10.1016/j.critrevonc.2014.01.010
0 Z* r! m% w* @4 ]: J% q[5]NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers(2022.V2).
[6]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南[M]. 人民卫生出版社, 2021.
[7]ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/
0 q; l" S- m; X2 H[8]Lin Shen. RATIONALE 302: Randomized, phase 3 study of tislelizumab versus chemotherapy as second-line treatment for advanced unresectable/metastatic esophageal squamous cell carcinoma. 2021 ASCO. Abstract: 4012.
* I/ L( _' n1 m' U[9]Xu J, Bai Y, Xu N, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2020;26(17):4542-4550. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3561
5 H) Q9 ]( t9 J6 k9 |5 d( J[10]Tao Jiang. Tislelizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant therapy for surgically resectable esophageal cancer (TD-NICE): a single arm, phase II study. 2021 ESMO IO.
[11]Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M, Korman AJ, Ravetch JV. FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/PD-L1 Axis [published correction appears in Cancer Cell. 2015 Oct 12;28(4):543]. Cancer Cell. 2015;28(3):285-295. doi:10.1016/j.ccell.2015.08.004
[12]Zhang T, Song X, Xu L, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079-1090. doi:10.1007/s00262-018-2160-x
& S( v* o9 T- ]( H; U* T" S6 y[13]Harry H. Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for unresectable, locally advanced recurrent/metastatic esophageal squamous cell carcinoma. 2020 ASCO Abstract: TPS462.