克唑替尼用于阿来替尼治疗后进展的ALK阳性非小细胞肺癌...

在间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中，序贯治疗是临床上主要的治疗策略。所谓序贯治疗，以往的观点是在一线克唑替尼(crizotinib)治疗进展后序贯下一代ALK TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。

对于克唑替尼序贯阿来替尼（alectinib）治疗，临床上研究较为深入。反过来，阿来替尼治疗进展后克唑替尼的疗效如何？Ⅱ期临床研究（UMIN000015984）就回答了这个问题。

最近，日本学者发表了该研究结果表明，虽然研究未达到预期的50%客观缓解率设定值，但是，ALK阳性NSCLC患者在阿来替尼治疗进展后克唑替尼单药治疗有效，安全性与以往报道相仿。

一、引言

随着棘皮动物微管相关蛋白-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因的发现，晚期NSCLC的治疗方法有了突破性进展。

在随机对照研究中，克唑替尼与标准细胞毒性化疗相比具有显著的生存优势。阿来替尼相比克唑替尼，在头对头PK的两项研究（ALEX和J-ALEX）中，显示了更高的疗效和选择性，显著改善了患者的生存。

因此，阿来替尼被NCCN等各大指南作为ALK阳性NSCLC一线治疗优先推荐。颠覆了以往序贯治疗的格局，标志着靶向治疗进入了“2+X”时代。

然而，和其他分子靶向治疗一样，阿来替尼也有可能出现耐药。最近，研究人员发现，肝细胞生长因子(HGF)刺激、诱导间质-上皮转化因子(MET)激活，是阿来替尼的耐药机制之一。前期数据表明，在一半的阿来替尼耐药细胞系中存在着HGF/MET通路的激活，66.7%的ALK阳性NSCLC患者存在MET高表达 。

另外，研究还发现，在临床前模型中，一旦HGF/MET途径被激活，这些耐药细胞即对克唑替尼非常敏感。那些因MET信号激活对阿来替尼产生获得性耐药的患者，继而会对克唑替尼的治疗产生响应。

在这种背景下，研究人员开展了一项单臂Ⅱ期临床试验（UMIN000015984），以评估克唑替尼单药治疗阿来替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的有效性和安全性。

二、方法

●入组标准

年龄≥20岁，ECOG评分0-2分，不可手术的ⅢB/Ⅳ期ALK阳性NSCLC，有可测量病灶。通过免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）或逆转录-聚合酶链反应试验（RT-PCR）确定ALK阳性。除了阿来替尼外，患者未接受过其他ALK抑制剂治疗。纳入在阿来替尼单药或阿来替尼以前接受过细胞毒性化疗，治疗期间出现疾病进展(PD)的患者。

●排除标准

症状性中枢神经系统转移或其他恶性肿瘤病史。同时排除并存疾病未控制的患者，包括活动性间质性肺炎、胸腔或心包积液或腹水。

●治疗方法

克唑替尼单药口服250毫克，每天两次，直到出现疾病进展或不可耐受的毒性。如果临床上情况合理，允许中断治疗或改变剂量。

●研究终点

主要终点是客观缓解率（ORR）。预期ORR为50%，下限为15%。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和不良事件(AE)的发生率。

三、结果

在2016年6月至2018年8月期间，共9名患者纳入研究（表1）。平均年龄63岁，腺癌为主（78%）。所有患者在入组前均采用阿来替尼治疗，其中7例（78%）接受了阿来替尼单药治疗，2例（22%）接受多种方案治疗，包括以铂类为基础的化疗和阿来替尼。所有9名患者在阿来替尼治疗期间均获得部分缓解（PR），中位治疗持续时间为6.7个月（范围：5.7–22.9个月）。

●治疗

克唑替尼中位治疗时间为50天（范围：20–433天）（表2）。3名（33%）患者在中位14天（3-44天）后暂停治疗。终止研究的原因中，7例（78%）患者出现PD，因不良事件或转院治疗各1例（11%）。

●疗效

因为中期结果达到研究预期的标准—即开始入组的四名患者中至少有一名患者对治疗有响应，在这项研究中，9名患者中3人对治疗有响应，因此，这项研究继续进行。患者疗效评估见表3。

结果显示，ORR为33.3% (90%CI: 9.8-65.5和95%CI: 7.5-70.1) ，未能达到预期的50%设定值。3例患者缓解持续时间分别为5.5个月、5.9个月和14.5个月。2名(22%)基线有脑转移的患者疗效评估为PR。

5名（56%）患者的肿瘤负荷相比基线下降(图1(a))。克唑替尼单药治疗的时间不受阿来替尼治疗持续时间的影响(P=0.0411；图1(b))。

图1.总体疗效：(a)Waterfall plot   Y轴表示（目标病变直径的总和）测量值与基线相比的百分比变化；(b)swimmer plot入组前阿来替尼（左）和克唑替尼（右）的治疗持续时间

在生存分析中，中位随访时间为21.2个月（范围：2.8-42.6个月）。中位PFS为2.2个月（范围：1.0-14.5个月）（图2（a））。1年OS率为66.7% ，中位生存期(MST)为24.1个月(范围：2.8-42.6个月）（图2（b））。

图2.Kaplan–Meier生存曲线(a)PFS和(b)OS   中位PFS和OS分别为2.2个月和24.1个月，中位随访时间21.2个月

●安全性

最常见的不良反应是胃肠道毒性和肝功能异常。食欲减退和天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶（AST/ALT）升高的发生率分别为33%和44% (表4)。此外，一名患者出现短暂的4级AST/ALT升高而停止治疗。但这种副反应可通过辅助治疗解决，不需要其他处理或入住ICU。一例患者出现短暂的4级中性粒细胞减少症。其他不良事件与克唑替尼的安全性状况一致。没有发现与治疗相关的死亡。

●进展模式和进展后治疗

所有患者最终均出现疾病进展，最常见的是原有部位的进展（67%）（表5（a））。进展后4名（44%）患者接受了以铂类为基础的化疗（表5（b））；其他患者（56%）接受了ALK抑制剂，其中，一名患者的疗效评估虽然超过了实体瘤疗效评价标准(RECIST)所定义的PD，仍继续克唑替尼，而另一名患者再次挑战阿来替尼单药治疗。

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四、讨论

这是首次探讨ALK阳性NSCLC患者在阿来替尼进展后，直接服用克唑替尼的有效性和安全性的研究。

该研究中，ORR为33.3%（95%CI：7.5–70.1），低于设定标准。中位PFS为2.2个月，MST为24.1个月，1年OS率为66.7%。本研究中的ORR与其他ALK抑制剂的报道相仿（表6）。

该研究中，克唑替尼单药治疗的中位PFS，比在阿来替尼耐药后以其他ALK抑制剂单药治疗的PFS短（表6）。这一结果或许可以用以下事实解释：即本研究纳入的患者的肿瘤（恰好)具有快速进展的特点，我们看到，这些患者之前接受阿来替尼的中位治疗持续时间仅为6.7个月（范围：12.4–34.1个月），比其他报道中的短。可能是由于这项研究是在批准阿来替尼作为一线治疗后立即开始的，因此入组了许多在阿来替尼治疗早期就出现耐药的患者。

关于安全性。虽然因不良事件导致一名患者（11%）研究终止，但并发症是暂时的，可以通过辅助治疗得以控制。另外，所有患者在研究结束后都能够接受后续的化疗，状态良好（表5）。

接下来，作者分析了该研究中克唑替尼有效的深层次原因。

阿来替尼的耐药机制包括：ALK继发性突变如G1202R和I1171T/N/S，占观察到的阿来替尼耐药的一半。其他还包括：EGFR旁路信号激活、c-Src和MET共激活、和HGF/MET通路激活。

研究显示，c-Src抑制剂和MET抑制剂的联合治疗（如：saracatinib和克唑替尼）有望克服c-Src和MET共激活。对于HGF/MET通路的激活，克唑替尼可通过干预该途径克服肿瘤耐药，本研究中对治疗产生响应的患者可能就患有此类肿瘤。

五、总结

1、MET通路激活是阿来替尼获得性耐药的潜在机制之一，克唑替尼可通过干预该途径克服肿瘤耐药。

2、虽然研究未达到预期的50%ORR设定值，但是，阿来替尼治疗进展后以克唑替尼单药治疗有效，ORR为33.3%（95%CI：7.5-70.1），PFS为2.2个月（范围：1.0-14.5个月），MST为24.1个月，1年OS率为66.7%。

3、该研究安全性可控。最常见的不良事件是AST/ALT升高（44%）和食欲减退(33%)。其他不良事件与以前报道一致，未发生治疗相关死亡。所有病人在进展后能够接受后续的化疗，整体情况良好。

4、局限性。（1）样本量偏小。由于研究者将ORR的预期值设置为50%，导致样本量较小。未来应进一步评估和确认该方案的有效性；（2）未根据阿来替尼的不同耐药机制选择相应的目标人群。未来将通过对产生疗效患者的生物标记物的分析，包括二代测序(NGS)的应用，来阐明阿来替尼的耐药性与克唑替尼的作用机制之间的关系。