EGFR21-L858R患者的精细化治疗（INCREASE研究）

INCREASE研究是一项2015年5月22日至2017年11月15日在中国17家研究中心进行（主要为北方机构）的随机、开放、2期试验研究，意在对比高低不同剂量埃克替尼对EGFR21 L858R突变阳性患者的治疗疗效。（发表于2020年《临床肿瘤研究》）

主要终点为无进展生存期(PFS)，次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率 （DCR）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。

入组

患者年龄为18-75岁，经组织学证实为局部晚期或转移性（IIIB/IV期）且既往未经治疗的NSCLC，EGFR 19Del突变或21 L858R突变阳性，至少有一个可测量的肿瘤病灶，ECOG评分为0-2，器官功能（心、肝和肾功能）和血液学功能正常，无症状或控制良好脑转移瘤患者也可入组。

方案

共入组患者253名，被随机分配到三组，分别为：
L858R-RD组，其接受常规剂量（125 mg，每日三次）；
L858R-HD组，其接受高剂量埃克替尼（250 mg，每日三次）治疗；
19-Del-RD组，作为对照组接受常规剂量埃克替尼（125 mg，每 日三次）治疗。
治疗分配对研究者和患者均不设盲。治疗持续至疾病进展或不可耐受的毒性或撤回知情同意。降低不良事件(AE)时埃克替尼 的剂量最多可降低两个剂量水平（大剂量HD组可降为250 mg一日两次或125 mg一日三次；常规剂量RD组可降为125mg一日两次）。根据研究者的判断，为减轻治疗相关不良事件允许不超过14天的药物中断。

疗效
在数据截止时经IRC评估，所有患者中的194名患者发生了进展或死亡事件(L858R-RD：n = 65；L858R-HD：n = 65；19-Del-RD：n = 64)。  
高剂量埃克替尼似乎对脑转患者疗效更好？
L858R-HD组的mPFS（由IRC基于mITT人群进行评估）显著长于L858R-RD组（12.9月 vs 9.2月，HR：0.75；CI95%：0.53 - 1.05，p < 0.05），与19-Del-RD组相当（12.9月 vs 12.5个月）。研究者评估的 mPFS大致与IRC评估一致，L858-HD组的mPFS为12.9个月，L858R-RD组为9.3个月(HR： 0.73，CI95%：0.52-1.03，p < 0.05)。

IRC评估的19-Del-RD组的mPFS比L858R-RD组长 3.3个月，但差异无统计学意义（12.5月 vs. 9.2月；HR：0.80；CI95%，0.57-1.13；p = 0.11）。然而研究者在mITT人群和符合方案人群中评估的19-Del-RD组与L858R-RD组之间的mPFS均具有统计学显著性差异（分别为12.5月 vs 9.3月，HR：0.75， 95%CI：0.53-1.06，p < 0.05；12.2月 vs 9.1月，HR：0.68，95%CI：0.48-0.96，p < 0.05）。

高剂量埃克替尼可改善L858R突变患者的肿瘤缓解，其ORR高于常规剂量埃克替尼(73% vs 48%，p < 0.01)。19- Del-RD组的应答率也显著高于L858R-RD组(75% vs 48%，p < 0.01)。所有组的DCR没有显著差异（L858R-HD组99% vs L858R-RD组97% vs 19-Del-RD组96%，p = 0.66）。

安全

253例患者中171例(67.6%)报告至少1起研究药物相关不良反应，所有组中最常见的不良反应为皮疹(103/253，40.7%)、转氨酶水平升高(86/253，34.0%)和腹泻(49/253，19.4%)，其他包括粘膜炎、白细胞计数降低、瘙 痒、恶心、疲乏、甲沟炎、结膜炎、皮肤干燥和食欲减退。
L858R-HD组发生的不良反应显著多于其他组（L858R-HD组81%，L858R-RD组55%，19-Del-RD组66%，p < 0.01）。然而所有治疗组3、4级不良反应的发生率相似。253例患者中有13例（L858R-RD组4例、L858R-HD组5例 和19-Del-RD组4例）报告3、4级不良反应，转氨酶水平升高是最常见的不良反应。19-Del-RD组的1例患者中止研究治疗，L858R-HD组的6例患者由于AE需要中断给药。

官方讨论
一项i期剂量递增研究发现埃克替尼在脑脊液(CSF)和血浆中的浓度显著相关(R2 = 0.599，P < 0.001)，脑脊液渗透率和颅内肿瘤缓解呈剂量依赖性增加。 这些发现支持了埃克替尼剂量增加可能为颅内肿瘤控制提供新选择的观点。
本研究表明，与常规剂量相比，高剂量埃克替尼治疗21- L858R突变NSCLC患者的疗效更好，毒性可耐受。对于这一患者群体，高剂量埃克替尼可能为临床提供新的选择。

个人讨论
在增加了L858R疗效的同时，不良反应可耐受（对比A+T、TKI联合铂类的方案好多了）为L858R患者提供了新的选择。
没有动态检测各组的生物基因标志物而且耐药后的基因情况也没有纰漏。
ORR差距明显（HD组73% vs RD组48%），但是没有提供最佳肿瘤响应瀑布图。
我读书少，不良反应中“白细胞减少”的英文也太直译了吧。

资金支持
该工作得到浙江贝达药业有限公司的支持。

参考
Li X, Zhang L, Jiang D, Wang Y, Zang A, Ding C, Zhao M, Su W, Zhang Y, Zhong D, Wu J, Zhang C, An G, Hu X, Cheng G, Wang H, Li Y, He X, Liu J, Liang L, Ding L, Mao L, Zhang S. Routine-Dose and High-Dose Icotinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Exon 21-L858R Mutation: the Randomized, Phase II, INCREASE Trial. Clin Cancer Res. 2020 Jul 1;26(13):3162-3171. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3064. Epub 2020 Feb 14. PMID: 32060099.Li X, Zhang L, Jiang D, Wang Y, Zang A, Ding C, Zhao M, Su W, Zhang Y, Zhong D, Wu J, Zhang C, An G, Hu X, Cheng G, Wang H, Li Y, He X, Liu J, Liang L, Ding L, Mao L, Zhang S. Routine-Dose and High-Dose Icotinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Exon 21-L858R Mutation: the Randomized, Phase II, INCREASE Trial. Clin Cancer Res. 2020 Jul 1;26(13):3162-3171. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3064. Epub 2020 Feb 14. PMID: 32060099.

这份报告是17年的研究，有几年了！

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