《科学》：新发现！癌细胞竟会“自主进化”，产生耐药！

8 k9 _# {; n7 H7 V

2 w+ o% P" G1 s3 G5 @, c                               
登录/注册后可看大图

近日，顶级期刊《科学》发表了来自意大利坎迪奥洛癌症研究所和都灵大学科学家的研究成果，原本不携带耐药基因突变的癌细胞在接受靶向药物处理后，会加大自身突变速度和概率，以最快的速度产生耐药突变。

, d$ `2 ^( ?1 ]3 u

靶向治疗的诞生，癌症治疗史上的一座里程碑。无数患者在靶向治疗下实现长期生存的目标。然而，靶向治疗也面临着一个严峻的问题，那就是肿瘤的耐药复发。肿瘤产生耐药的机制一直未被探明。

% w2 [9 X9 T8 D8 ^

长久以来，主流观点一直认为耐药癌细胞在治疗前就存在。这种观点更像是“适者生存”的达尔文进化论。

在靶向治疗开始之前，耐药突变其实就存在于肿瘤中的某一小部分癌细胞中了。当靶向药物杀灭了绝大部分没有耐药突变的癌细胞之后，那些携带耐药突变的一小撮癌细胞就成了优势群体，迅速增殖扩张，导致癌症复发。

% t2 Z# J4 Z! I4 Y" J' w8 y, A

然而在2016年，麻省总医院癌症中心的科学家在观察“肿瘤进化”时发现了两种不同的耐药途径（见下图）。

* J) L7 K% K8 A' f3 T' R

; f4 Y6 ^1 b7 p  i. O" g# y# U* g, C+ Q

我们可以看到方式A很符合之前的观点，在接受靶向药物之前，肿瘤细胞中就存在T790M突变的细胞，随着靶向治疗的持续，其他肿瘤细胞在逐渐被消灭，而T790M突变的肿瘤细胞在不断增长，成为优势群体，最终T790M突变细胞逐渐占据肿瘤的大部分，对靶向治疗耐受。

4 Q# e4 G% E* P) S$ c2 ]

而方式B却完全相反，在接受靶向治疗之前，所有的肺癌细胞对靶向药都是敏感的，肿瘤体积也在不断地缩小。然而当大部分肿瘤细胞被消灭后，幸存的肿瘤细胞竟然开始“无中生有”，凭空开始长出来其他突变肿瘤细胞，如T790M突变的细胞。

这种方式令人十分诧异，难道说肿瘤细胞还会“自主进化”吗？

8 n/ u# Z) ?8 f- |1 m

实际上，在自然界“自主进化”这种情况并不罕见。例如，细菌对抗生素产生耐药性时，就可能发生这种情况。

! d& W- Z7 ?+ @

在致死浓度的抗生素条件下，细菌会放缓生长速度，以持留菌的形式存活下来。DNA错配修复（MMR）效率降低，易出错DNA聚合酶增加，加大自身基因突变的概率和速率。同时，在抗生素选择的压力下，那些产生耐药突变的细菌，迅速成为优势群体。

而耐药细菌适应了新环境后，DNA错配修复（MMR）效率恢复到正常水平，细菌以一种低突变姿态存活。

肿瘤细胞是否会和这些细菌一样“聪明”，懂得“自主进化”呢？

' T, r) u0 ~- t6 {

来自意大利坎迪奥洛癌症研究所和都灵大学的科学家开始深入探究肿瘤细胞的耐药之谜。

他们选择了微卫星稳定（MSS）的人结直肠癌细胞作为研究对象。研究人员先用西妥昔单抗处理癌细胞，绝大多数癌细胞被消灭，只有少数癌细胞存活，当研究人员撤除靶向药物之后，这些癌细胞迅速生长，不过长出来的癌细胞对靶向药物非常敏感。这就证明了幸存下来的癌细胞并没有出现耐药突变。

3 O6 p& U/ S, Y% l! r

如果延长靶向药物的治疗时间，那些幸存下来的癌细胞就会产生永久性耐药。即使撤除靶向药物，这些细胞也不会重新获得敏感性。这就意味着，耐药突变已经出现了。

现在可以知道，这些耐药突变真的是癌细胞凭空“变”出来的。那这些癌细胞产生突变的方式是否和那些耐药细菌一样，是由于DNA错配修复出现问题导致的呢？

随后，研究人员进一步分析发现DNA错配修复相关基因（MLH1，MSH2，MSH6）和同源重组相关基因（BRCA2和RAD51）表达水平降低，参与双链断裂修复的基因EXO1也深受影响。

这就意味着，癌细胞的DNA在复制的过程中更容易出错了，这样就可以增加突变的频率，更快地获取耐药突变。只能说，癌细胞为了活下来，真的是无所不用其极。

当然，这项研究只是一个开始，很多时候我们总是在期盼新一代的靶向药物，但是那些药物还是会再次耐药。也许未来可以调整下思路，使用进化的思维，“堵死癌细胞的路，让癌细胞无路可走”。

觉得路是堵不死的，还是要做好预防工作。