让人头“疼”的肺癌脑转移（下）

原创： 转角穿梭季节  癌度  1周前

文丨转角穿梭季节



大家好，癌度今天文章的主角依旧是 肺癌脑转移 。之前我们推送过该专题的上篇：


注：没有看过上篇的朋友可以点击上图跳转至上篇查看

简单总结一下上篇的核心内容：从目前的研究结果来看，对于EGFR突变的无症状脑转移患者，可以在放疗之前首先使用 TKI 类药物。

ESMO指南里也有强调了这一点。也就是说，对于有驱动基因的无症状脑转移，可以首先使用TKI类药物，控制住脑部的病灶，然后再进行放疗。

但对于症状比较重的肺癌脑转移患者，如果内科治疗的效果不是太理想的话，还是首先推荐放疗。

接下来我们来看一下摆在临床医生和病人面前的更为棘手的几个问题：


TKI和放疗哪个更好？悬念犹存

TKI
VS
放疗

关于这个问题，业界的看法其实并未完全统一。去年发表在JCO的一篇研究，就提出了不同于我们上篇文章中的观点：

首先要指明的是，今天这项研究比没有区分脑转移的肺腺癌患者是有症状还是没有症状这两个人群。

它只是回顾性分析了3个治疗组，两种不同的治疗模式。

第一种模式先使用TKI,后做放疗（131例），

第二种模式是先放疗，后使用TKI。放疗又分了两个组，一组是全脑放疗（WBRT）,一组是立体定向放疗（SRS）。

由下图可知，先做放疗的人群，生存曲线最好，尤其是立体定向放疗。这似乎有悖于上文中所提到结论。


我们再仔细看一下这个研究的一些细节：

从3个分组的分组特征来看，和上篇斯隆医院的分组特征类似。即SRS组（立体定向放疗）脑转移灶寡转移的比例最高，WBRT组（全脑放疗）多发脑转移的比例最高。

由于整个人群的特征，寡转移的患者比例比较高，所以SRS组的生存曲线最高（一般病灶小于3个且都小于3厘米使用该措施治疗，反之则使用全脑放疗），这点是可以预期到的。我们不得不承认一点，WBRT组颅内转移的状况最糟糕的，比TKI组还要可怕，却还能表现出比TKI组更好的生存曲线，所以对于TKI和全脑放疗，哪一个才是最佳的治疗模式，悬念犹存！未来还需要更多的研究和探讨。



随着患者的生存期越来越长，患者的生存质量和中枢神经系统损伤需要得到更多的关注。

因为全脑放疗不可避免的给患者带来中枢神经系统的损伤，如脑水肿引起的颅内压增高、恶心、呕吐和头痛等副作用，甚至会影响患者的大脑功能，因此一定要得到重视和关注。也就是从生存曲线上全脑放疗占优，但是副作用和病人生活质量上全脑放疗是减分项目，所以指南还是推荐优选TKI解决脑转移问题。


EGFR TKI联合全脑放疗
会不会增加疗效呢？

1加1可以大于2，但这次没有。国内的一篇meta分析对比了全脑放疗联合EGFR TKI与只做全脑放疗的疗效。

该研究纳入了共计15篇文献，共计1084例患者。在数据方面，联合组的疾病控制率和一年生存率似乎比单纯放疗组要好，但没有EGFR TKI联合全脑放疗对比TKI的数据，也没有对患者的基因状态做亚组的分类。

所以TKI类药物联合放疗会不会比先用TKI再用放疗的效果更好这个问题，现在还没有确定的结论。




靶向药物的选择？1代vs2代vs3代

在临床实践中，大多数医生还是采用NCCN指南或ESMO指南，即对于寡转移患者首选立体定向放疗（SRS）,对于症状轻微的多发脑转移患者选用靶向药物治疗。

面对当前那么多的靶向药物，从一代到3代，我们该如何选择呢？

首先要明确的一个问题是，一个药物要想对中枢神经系统内的药物有好的效果，药物本身要足够敏感。

一般来说，3代EGFR TKI的敏感性要优于1代和2代药物，1代药物的敏感性最低。除了药物的敏感性外，第2个问题就是哪种药物可以更好的穿过血脑屏障，进入中枢神经系统来达到较高的药物浓度呢？和药物敏感度一样的顺序，一代TKI药物在脑脊液中的浓度是有限的。

3代TKI药物 奥希替尼（AZD9291）展示了最强的血脑透过率，高于1代和2代药物。既然3代药物有更高的敏感性和更强的血脑穿透能力，理论上有着更好的疗效，这点在临床上有没有证据呢？

FLAURA研究就证实了这一点，这是一个3期的随机对照研究，对比奥希替尼相对标准治疗的效果（标准治疗指的是吉非替尼或厄洛替尼这样的标准治疗）。

对于中枢神经系统的无进展生存期来说，奥希替尼是12.4个月。明显优于标准治疗组的7个月。从总人群的中枢升级系统客观缓解率来看，奥希替尼组也是优于标准治疗，分别是66%和43%。



其实我们更关注的一个难点，即脑实质转移和脑膜转移比起来，脑实质转移是更容易控制的，而脑膜转移的控制率比糟糕，相应的预后也不好。

在以往的治疗里面，很少有药物对脑膜转移会超过10%的缓解率。在BLOOM研究中，奥希替尼小样本研究展示出来的客观缓解率达到了33%(7例)，一个相当不错的数据。

另外一个国产的艾维替尼，这个药非常有意思，它的血脑穿透力并不好，5例脑转移患者药物的血脑屏障穿透率为0.046%-0.146%，但我们却看到一个非常好的颅内的转移灶控制率，部分缓解率达到了56.3%。

如此看来，一个药物是否对脑转移灶有较好的控制，不仅仅取决于血脑屏障的透过率，还取决于一些其他的因素。




明日之星：AZD3759

AZD3759有着强大的血脑屏障穿透能力，在血浆和脑脊液中的浓度之比是1：1。

I期研究发现AZD3759对颅外病灶的控制能力与其他EGFRTKI效果差不多，但对于颅内的转移病灶，AZD3759显示出较大的优势。这让人们对克服肺癌脑转移充满了希望，期待后续的研究会给我们带来更多惊喜。

终上所述，药物对脑转移的疗效是受多个因素控制的。比如药物的敏感度，穿过血脑屏障的能力或者在转移灶中的浓度。期待更多相关的研究带给我们更多的参考。

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写的非常好，学习了。

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