马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册
x
Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy6 z& e2 S5 E" E5 J
Cancer Discov. Aug 2015
2 Q, a3 a) s6 s( `7 C摘要
( A+ t9 A2 c' d, W. K B" R$ M; F1.文章展示了食管腺癌(EAC)的进化频谱,表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 " U6 D- t2 o3 i# }! P
2.阐明异质程度与新辅助治疗(NAC)疗效的相关性:异质性低的宿主,NAC疗效更好
# ], T: k) `3 L( J- r" J3.多部位测序(M-seq)显示:CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少;含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变
; d7 M& u! f# ?7 {) h% Z4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件,会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增,为未来的治疗方案提供理论基础 6 A" Z# I! o- D& l+ _
背景
0 P1 X# h* W* P* ]7 c) K1.食管癌预后不良,过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升 5 B" y7 ^+ ]# ]4 \) x9 w
2.手术前NAC治疗能够改善患者预后,但是50-60%的肿瘤对治疗耐药
. O7 Q' H0 B! x) q8 h3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析,可以区分存在于所有部位的早期突变 0 D: k4 K2 S* `& Q/ w" f
3 t( P7 w% ^' \
Multi-tumor regions ) o$ G. p% b( s# ^! [# H
方法
8 a3 ]* T, m8 q+ v7 A
1 t0 U! V+ X D$ f$ ^6 [! _" d; c
结果——体细胞突变的瘤内异质性) s3 O+ ~ n" L9 ^3 ^, [
以EAC005患者为例 $ T6 g0 p5 G2 Q6 O( Q. [# y
对NAC前后的突变频谱进行进化分析(parsimony ratchet method),可将突变分为四类:
3 s$ ~" o- {% L6 Q+ r% Q: x1.主干(蓝色,ubiquitous)突变:存在于肿瘤组织的所有部位 2 y ]$ C Z' v7 X
2.共享(橙色)突变:存在于1个以上的部位中
( M3 V; C5 o3 G2 f& z3.NAC前的独有(红色)突变:仅存在NAC前的1个部位
" v- f2 B4 B, V4.NAC后的独有(绿色)突变:仅存在NAC后的1个部位 8 C$ r0 [) _# `. t9 U* B; J
后三类均属heterogenous突变 9 Y/ k) h V7 Y) T$ |2 _
7 t- `! U8 p( x2 N% M% j7 q
其余7例患者的进化分析
L) G" r* F: G3 [7 t+ R
( n5 {, j1 y2 ]" U# c; Y异质程度与新辅助治疗(NAC)的疗效相关:化疗前异质性越低的宿主,NAC疗效越好。
% }8 _+ W3 z/ j8 e6 t
9 e) ?' j3 P) k为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs,作者整合了三个变量(拷贝数,VAF和肿瘤负荷)来计算Cancer Cell Fraction (CCF),并且将SNV进行聚类。
& N: o. ^2 I6 Q4 M' Y; @
0 o3 q U3 k9 f3 n: ^
结果显示: " X0 k3 D- w& i& X( M
1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱,因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF,如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变 3 K% K X l8 o8 |
2.通过不同部位的共享突变位点个数,可以判断部位间的空间距离,如EAC001患者的R2离R1比R4更近 8 ~' U; f9 ], ]& J1 t2 u7 t
4 ^) p+ `1 z5 p. E" T# f
M-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异 ) s4 k& g# }: P( J4 A, c0 q
1.超过40%的变异来自于扩增(A),说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件 2 v2 C+ {6 M w4 Q! N* O; a
2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对,发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。
7 ^6 j3 k3 m4 G* r5 N结果——突变频谱的时空解析 ( f. N. ?* \6 u: |7 c9 U: C4 H
* {/ K3 n- ~! ^5 W& g
Trunk代表早期突变;Branch代表晚期突变 , h5 d$ ^% q: q8 A" A7 A: z
结果显示: T>G突变随着肿瘤进化显著减少
0 K: c# o, \- w& I
% c. j: Z* W( c( K! h4 J$ d/ o
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签, C>A突变增多
' l5 V7 `/ |/ E! q. r
3 t8 {6 O* ?% `* `/ x
本文从时间(新辅助前后)和空间(多部位测序)两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。 ! e/ s0 A. h- i. n8 _
讨论
3 n& q) I$ [; {3 V$ C+ U1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变,但仍然只检到肿瘤的局部
: l6 W6 x6 _1 t3 J, R7 W; J2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件
, F% n1 D+ J: y9 j* v. ?3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰,但有可能成为新药物靶点
8 h/ A" K" \- M$ Y4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系,用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响
! Y. V! q5 ~7 @( h% s1 T转自吉因加科技微信订阅号
2 V" }% E2 p5 Z8 ? k2 q |