【干货分享】Best of ASCO 肺癌研究总结（二）

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（四）局限期小细胞肺癌放疗方案探索

CONVERT研究：一项针对PS评分良好的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）同期放化疗（cCTRT）的全球随机对照试验：一天两次（BD）vs一天一次（OD）放疗方案
深度解读：浙江省肿瘤医院  范云 教授

1 I0 g; s8 x! G. H- Y- q/ ]背景：SCLC占肺癌的10-15%，其中约30%的患者为局限期SCLC或I－III期SCLC。对于PS评分好的患者，标准治疗模式为同期放化疗。既往的研究表明，每日两次放疗（BD）的方案更优。2006年－2007年间，美国约有21%的患者常规使用每次两次放疗。但对于局限期SCLC患者标准放疗方案目前尚无共识。

% ?  t% y$ D3 T  S. m  R入组标准：组织或细胞学确诊为SCLC；局限期SCLC；年龄>=18岁，无上限；ECOG PS评分0-1分，由肺癌疾病所致PS 2分的患者，经过该中心研究负责人慎重评估后亦可入组；有明确恶性心包积液或胸腔积液的患者除外；放疗靶体积需经中心放疗医生确认；每升肺泡容积的CO弥散量>40%预计值等。
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研究设计：局限期SCLC随机分组，一组接受胸部放疗每日两次（BD, 45Gy／30f／19d），另一组接受胸部放疗每日一次（OD，66Gy／33f／45d）。

研究主要终点为：OS；次要研究终点：患者的依从性，毒性，PFS等。

入组情况：2008年4月到2013年11月，实际入组547例。BD组和OD组分别为274例和273例。
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( Q8 f6 N* @, T; s" H( m7 G' Q两组治疗情况对比：





  s" [* w$ x8 ^$ Z8 Z- a经过中位45个月随访，BD组2年生存率为56%（95%CI，50-61） vs OD组51%（95%CI，45-57），HR＝1.17，p＝0.15，两组无统计学差异。BD组的mOS为30个月（95%CI，24-34）vs OD 组25个月（95%CI，21-31）。BD组接受放疗剂量较高。
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PFS对比，两组无统计学差异。急性毒性，BD组3-4度中性粒细胞减少较多，其余急性毒性两组差异无统计学意义。远期毒性两组也是相当的，3-4度放射性食管炎两组发生率无差别（均为19%），3-4度放射性肺炎两组发生率均较低（BD 2.5% vs OD 2.2%）。

- j! [( i1 L. B) X/ Y结论：两组患者的生存均高于既往研究；放疗相关毒性低于预期，可能源于现代放疗技术的应用；与BD放疗相比，OD放疗方案并未优化生存或加重治疗毒性；CONVERT研究结果显示，PS评分好的局限期SCLC患者可接受上述任何一种治疗方案。

专家评述： 美国华盛顿大学医学院 Ramaswamy Govindan 教授

- N* \' {$ s& ~3 A7 V, kCONVERT研究旨在评估高分割和（或）短程的放疗模式能否提高患者的临床疗效，最终结果显示两组方案疗效相当。那么本研究与前期其他在局限期SCLC进行的同步放化疗研究相比呢？如INT0096研究，这是一个III期临床研究，旨在对比45Gy Bid 和Qd两种放疗模式。INT0096研究中患者的中位OS为20个月左右（低于CONVERT研究）。
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9 R- Y& B+ N- r- P! ?CONVERT研究 vs INT0096研究：
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' f& Y8 \; }/ C! d  X3 C入组患者对比：需要注意的的是，INT0096研究患者未采用PET／CT进行分期，而CONVERT研究中国年有57%的患者为PET／CT分期。
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6 }" R- b: t% l9 `" ^6 o) [毒性和疗效：INT0096研究中，BID对比OD，患者的3＋度放射线食管炎发生率更高（32% vs 16%），而CONVERT研究中，两组相当（均为19%）。这主要是因为当时的放疗技术还很落后，而近10年来放疗技术已经得到了很大的进步。另外，支持治疗理念的进步，也使得3＋度放射线食管炎的发生率下降。
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目前，45Gy Bid和66Gy Qd的两种放疗模式，在美国的临床实践中均有采用，而未来是否需要更高剂量的放疗，如70Gy qd的放疗是否优于45Gy bid？期待CALGB30610/RTOG0538研究。

) ~/ J) ]2 x4 ^（五）MET 14外显子剪接点突变
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9 S1 j% B6 t% F4 }/ L克唑替尼在伴有MET基因14外显子变异晚期NSCLC中的抗肿瘤活性及安全性研究
深度解读：浙江省肿瘤医院  范云 教授
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背景：西方人群中非鳞NSCLC MET基因14外显子变异发生率为3-4%，肺肉瘤样癌中为20-30%，多见于老年吸烟患者，15-20%的突变患者同时伴有MET扩增。诊断方法：DNA水平的二代测序，RNA测序。

克唑替尼是ALK／ROS1/MET三个靶点的抑制剂。该研究是PROFILE 1001研究中的一个队列，主要研究目标在于评价克唑替尼用于MET 14外显子变异NSCLC的安全性和抗肿瘤活性。
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, b& O5 V" e8 }9 q研究设计：


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入组患者：21例MET 14外显子变异的患者，16例为腺癌，3例为肉瘤样癌，1例腺鳞癌，1例鳞癌。

0 i% ]3 R$ a7 x' i研究结果：21例患者接受克唑替尼治疗，20例有可测量病灶，18例患者可以进行疗效评价。无CR患者，PR 8例（44%），SD 9例（50%）。
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疗效瀑布图：
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) E9 L1 R4 K9 T! Y8 M: _- S疗效持续时间：
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总结：MET基因14外显子变异是可供靶向的肺癌驱动变异，推荐临床中进行检测筛查。在伴有MET14外显子变异的肺癌中，克唑替尼显示出有临床意义的抗肿瘤活性。ORR为44％，大部分患者能够观察到肿瘤缩小。PROFILE 1001的MET 14外显子突变队列还在继续入组，计划招募50例肺癌患者。
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专家评述： Ramaswamy Govindan 教授

MET 14外显子的跳跃突变即在DNA转录为mRNA时，外显子14没有被转录，缺失14外显子的MET蛋白将使得MET信号通路处于持续激活状态。目前已经发现了多种MET 14外显子的跳跃突变类型。
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$ }+ D. u& h% \$ W2 `3 h讨论环节：

MET扩增、MET过表达和MET 14外显子突变，三者的相互关系？

三种检测方法都代表着MET通路的处于激活状态，但是Ramaswamy Govindan 教授认为单纯采用IHC方法检测MET蛋白过表达，可能不是很好的指标。MET扩增和MET exon14突变可能代表着MET通路不同的活化情况，但目前我们的研究样本量还很少，仍需要更多研究。

( V9 I5 Y  }' G7 P9 G, M（六）SCLC免疫治疗

CheckMate 032: PD-1抑制剂（Nivolumab）单药或联合CTLA-4抑制剂（Ipilimumab）治疗复发性SCLC
深度解读：浙江省肿瘤医院  范云 教授
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研究背景：一线含铂双药化疗耐药后的SCLC患者，缺乏有效的后续治疗方案。Nivolumab （N）已经批准用于经治后NSCLC，N＋I（Ipilimumab）联合方案，在其他瘤种中显示了较好的疗效。CheckMate032研究的SCLC队列旨在评估N±I用于复发性SCLC的疗效和安全性。

( z$ M3 E* c, `' n9 x研究设计：晚期SCLC一线或多线含铂双药化疗失败后，无论PD-L1表达水平高低，均可以入组。患者随机分配接受N单药（3 mg／kg，Q2w）或N＋I联合方案（N1 mg／kg +I 3 mg／kg或N3 mg／kg +I 1 mg／kg，Q3w，4周期后，N3 mg／kg，Q2w维持）。主要研究终点：客观缓解率（ORR）；次要研究终点：安全性、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和标志物分析。


入组患者基线特征：共入组213例SCLC患者，N3单药组98例，N1+I3组61例；N3+I1组54例。入组患者，38%－56%的患者既往接受过二线或以上治疗。
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药物安全性：3-4度治疗相关不良事件（TRAEs）在N3组发生率为13%，N1+I3组为30%，N3+I1组为19%；三组中各有6%、11%和7%的患者因TRAEs中断治疗。治疗相关性死亡: N1+I3组2例（1例重症肌无力；1例肾功能衰竭）；N3+I1组1例（肺炎）。
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. J! k" A- o0 m/ }" ?# n疗效：N3单药组ORR为10%；联合组N1+I3为23%；N3+I1为19%。
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1 J) M* w9 Q) g* T" B. h蜘蛛图：动态反映各时间段患者个体肿瘤变化情况
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$ D0 [9 @$ o. l' v+ i8 Z患者的疗效与PD-L1表达水平的关系：69%的患者检测了基线状态的PD-L1表达水平，患者的疗效与PD-L1表达水平无相关性。

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OS对比：N3组 4.4m；N1+I3组7.7 m；N3+I1组6.0 m.
mPFS对比：N3组 1.4m(95% CI 1.4–1.9)；N1+I3组2.6 m (1.4–4.1)；N3+I1组1.4 m (1.3–2.2).
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结论:在经治晚期SCLC中，N和N＋I联合治疗均显示出较好的疗效，毒性可管理，联合治疗组毒副反应更严重。患者的疗效与PD-L1的表达水平无关。将采用N1+I3方案进行后续的III期临床试验。
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2 j$ ^$ Q' Z1 ]" K- R6 u. I目前正在进行的免疫检查点抑制剂用于SCLC的相关临床试验：
! ?  v# w; b$ [+ ~- O) `1.CheckMate032： Nivolumab单药对比Nivolumab联合Ipilimumab扩展试验（病例数＝250）；
2.CheckMate331: Nivolumab对比化疗（托泊替康或氨柔比星）治疗复发性SCLC的研究；
3.CheckMate451: Nivolumab单药对比Nivolumab联合Ipilimumab对比安慰剂用于广泛期SCLC一线铂类治疗后巩固／维持治疗的研究

/ P& p$ l2 K* r: U1 k$ [) y专家评述： 美国华盛顿大学医学院 Ramaswamy Govindan 教授
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' b( n! k! C! a; T过去30年中，广泛期SCLC的全身治疗几乎无进展，SCLC的二线治疗选择非常有限，既往的研究也尝试过很多的靶向药物，但是都以失败告终。就起原因在于几乎所有的SCLC都存在Rb缺失和P53突变，而目前关于这两个靶点都没有有效的靶向药物。测序发现SCLC是一类突变负荷非常高的肿瘤，那么免疫治疗能否用于SCLC呢？因为更高的突变负荷意味着肿瘤表面有更多的新抗原可以被免疫系统识别。CheckMate032研究中，Nivolumab联合Ipilimumab治疗组取得了23%的ORR，且部分患者的疗效持续时间较长。去年WCLC会议上公布的KEYNOTE-028研究中，Pembrolizumab用于PD-L+的经治SCLC的 ORR为29%（7/24），mPFS为1.8m，6个月的PFS率为32.5%。SCLC肺癌的免疫治疗仍需要很多探索。此外，在CheckMate032研究刊登之时，同时邀请到吴一龙教授对该研究进行述评（详细内容见吴一龙教授讲课“临床肿瘤学未来”）
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讨论环节：

! ^4 H# x8 c+ v: E% H7 W4 j" p/ A% Z1. 两药联合方案，到底哪一个剂量组合最优？
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6 L5 E# m  ~& T# j2 J6 Q( O0 z目前研究者确定的后续探索方案为N1+I3，但是该方案的副作用高于N3+I1，主要是因为Ipilimumab的毒性较大，在毒性和疗效之间如何权衡，还需要探讨。

2.免疫治疗的最佳适宜人群，预测标志物的探索？
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$ U  x6 H9 m" K: X/ d# d这依旧是大家研究和讨论的热点，BOA会议最后的总结上，吴一龙教授也发表了自己的观点（详细内容见吴一龙教授讲课“临床肿瘤学未来”）。

感谢草船兄的分享