肺癌寡转移一线治疗有效，该不该局部治疗？

作者：seacat

寡转移患者在初始全身性治疗有效后，对残余的病灶进行局部治疗似乎是很有希望延长生存期的疗法。但是这种疗法的研究一般规模比较小，而且多数是基于EGFR突变的靶向治疗。没有突变的寡转移患者接受这种巩固性局部治疗能否获益呢？

今年ASCO大会报道的随机对照研究NRG-LU002，野生型非小细胞肺癌寡转移患者，一线免疫治疗有效后进行巩固性的局部治疗，相比继续维持治疗并无生存获益，而且肺毒性明显增加。

图片来源：摄图网

什么叫寡转移？

寡转移定义目前缺乏一致共识，一般指转移的恶性肿瘤数量较少，不同的研究对于这个转移数量定义不同，一般为3-5个。

寡转移状态是肿瘤生物侵袭性较温和的一段时期，是局限性原发灶与广泛性转移之间的过渡阶段。目前认为如果在此阶段给予积极的局部治疗，消灭具有广泛转移潜力的癌细胞，是有可能显著延缓疾病进展到广泛性转移阶段，甚至治愈部分患者。

积极的局部治疗手段包括手术切除、放疗、射频消融等。不过对于非小细胞肺癌寡转移局部治疗成功的研究多数是基于对EGFR突变的有效靶向治疗，而对于非小细胞肺癌野生型患者免疫治疗后局部治疗能否改善生存仍不清晰

4周期全身性治疗+局部治疗所有转移病灶

II/III期NRG-LU002评估了在全身性治疗的基础上加用局部巩固治疗对寡转移非小细胞肺癌患者的益处。符合条件的患者为≤3个颅外转移部位（不包括原发灶）的转移性非小细胞肺癌患者，经4个周期的一线全身性治疗（免疫治疗和/或化疗）后至少达到疾病稳定。NRG-LU002以1∶2的比例将患者随机分组，分别继续接受全身性维持治疗（对照组），或局部巩固性治疗（LCT组），随后接受全身性维持治疗。

局部巩固性治疗组的局部巩固性治疗（LCT）包括对所有转移病灶的放疗或手术，和/或对原发病灶的放疗。接受手术的患者也必须至少有一个病灶（原发或转移）接受放疗。这个必须至少放疗一个病灶的设计应该是希望引发远隔效应。

对照组和局部巩固性治疗（LCT）组分别纳入81例和134例患者，两组患者基线特征均衡，具有可比性。入组患者77.7%为非鳞癌，90.7%接受免疫治疗，超过80%的患者转移灶数量不超过2个。

图一 NRG-LU002研究设计

局部巩固性治疗（LCT）组无获益，且高级别肺炎发生率达10%

NRG-LU002研究结果显示，尽管局部巩固性治疗（LCT）组的局部复发和新发病灶呈延缓趋势，但研究的终点无进展生存期（PFS）无获益，两组中位PFS均在12个月左右，PFS HR为0.93，无统计学意义。1年PFS率，对照组为48%，局部巩固性治疗（LCT）组为51.5%。2年PFS率，对照组为35.9%，局部巩固性治疗（LCT）组为40.1%。接受免疫治疗的患者PFS结果与总体患者一致。

图二 PFS曲线，蓝色为局部巩固性治疗（LCT） 组，红色为对照组     

总生存期（OS）HR为1.05，无统计学意义，1年OS率，对照组为75.8%，局部巩固性治疗（LCT）组为76.5%。2年OS率，对照组为58.1%，局部巩固性治疗（LCT）组为54.1%。接受免疫治疗的患者OS结果与总体患者一致。

安全性方面， 局部巩固性治疗（LCT）组发生的≥2级治疗相关不良事件（84%vs 73%）、≥3级肺炎（10%vs 1%）更多。

图三 OS曲线，蓝色为局部巩固性治疗（LCT）组，红色为对照组

免疫治疗不同于靶向治疗，局部治疗需要挑选患者

NRG-LU002研究虽然没有成功达到终点，但依然很有价值，刷新了我们的认知，免疫治疗的确和靶向治疗不同。靶向治疗只抑制有相应突变的肿瘤细胞，对于没有突变的肿瘤细胞就无能为力，那么初始靶向治疗后残余的病灶必然有不少耐药细胞，这个时候给予局部治疗是可以清除这些耐药细胞，实现延缓耐药。

免疫治疗则与靶向治疗不同，虽然有效率不高，起效也相对缓慢，但经免疫治疗激活的免疫细胞对肿瘤细胞的杀灭更为全面而持久。NRG-LU002研究纳入的患者都是4周期一线免疫治疗后疾病没有进展的患者，说明这些患者的免疫细胞是被激活了的，由于免疫治疗起效相对慢，4周期一线治疗后残余的肿瘤里不一定有多少耐药细胞在里面，很可能只是免疫细胞还没来得及把肿瘤细胞完全杀灭，这个时候通过加上局部治疗想清除耐药细胞或者进一步加强免疫反应（远隔效应）的效果就不明显了。

NRG-LU002研究提示野生型寡转移非小细胞肺癌，免疫治疗有效后，加上局部的巩固性治疗并无获益，反而增加毒性。未来应该探索哪些患者应该接受局部治疗，以及局部治疗的时机，应该是免疫治疗前，还是同步，还是在出现局部进展之后呢？

参考文献

Puneeth Iyengar, Chen Hu, Daniel Richard Gomez,et al. NRG-LU002: Randomized phase II/III trial of maintenance systemic therapy versus local consolidative therapy (LCT) plus maintenance systemic therapy for limited metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC).

https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8506

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