肾癌大咖说丨追根溯源——张进教授带你走进遗传性肾癌的世界
文：博雅在普通民众的认知里，肾癌不具有遗传性。但在实际临床工作中我们发现，少数肾癌患者会呈现出家族聚集现象，这些患者的父辈或者兄弟姐妹中大多有肾癌患者，我们称之为遗传性肾癌。根据中国肾癌诊疗指南提供的数据，遗传性肾癌约占肾癌总数的2%～4%，发病率虽然不高，但由于我国病人基数大，所以还是要引起足够的重视。为此，与癌共舞论坛特别邀请肾癌方面知名专家上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科张进教授，对遗传性肾癌诊疗知识进行科普。
专家介绍
张进教授上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科主任医师
[*]医学博士、硕士研究生导师
[*]上海市中华泌尿外科分会肿瘤学组委员
[*]中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员
[*]中国TSC-AML协作组委员
[*]中国抗癌协会泌尿男生殖系统专业委员会肾癌学组委员
[*]国际肾癌联盟委员the International Kidney Cancer Coalition (IKCC)
[*]目前主要从事肾脏肿瘤的临床及基础研究
[*]在肾癌综合治疗关键技术的建立及应用方面获得上海医学科技进步奖一等奖第二完成人、教育部科技奖一等奖第二完成人
专家访谈
与癌共舞论坛：首先请张教授就遗传性肾癌的流行病学特点及常见的遗传性肾癌类型做一个简单的科普。张进教授：肾癌是泌尿外科常见的肿瘤，发病率占成人全部恶性肿瘤的2%一3%。肾癌具有遗传性和散发性二种发病形式，其中遗传性肾癌约占全部肾癌的2%～4%。【1】
常见的遗传性肾癌有以下几种：
[*]VHL综合征(Von Hippel-Lindau disease，VHL)：VHL综合征是一组家族性、多发性、多器官受累的良恶性肿瘤征候群，是一种常染色体显性遗传病，由VHL基因突变所致，常见的多发肿瘤包括：视网膜血管网织细胞瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌或囊肿、嗜铬细胞瘤、附睾囊腺瘤等。患者病灶多为双侧性、多灶性，病理类型多是透明细胞型。
[*]遗传性乳头状肾癌(heredit-ary papillary renal cell carcinoma, HPRCC)：HPRCC也是一种常染色体显性遗传病，7号染色体上的MET基因突变和本病的发生有关，患者常表现为双侧、多灶发病，发病年龄平均45岁。本病不像VHL综合征，不伴有其他系统的肿瘤。病理上分级较低，血管相对不丰富，常伴有嗜碱细胞，预后相对较好。
[*]遗传性平滑肌瘤病肾癌(hereditary leiomyomatosis renal cell carcinoma, HLRCC)：HLRCC为常染色体显性遗传病，表现为肾癌伴多发性皮肤平滑肌瘤、多灶性子宫平滑肌瘤，其中肾癌的病理类型多为II型乳头状肾癌。HLRCC的临床特点与其他类型的遗传性肾癌显著不同，HLRCC多为发生在单侧的单发肿瘤，发生年龄较早，侵袭性很强，易早期转移，因此早期诊断和手术治疗十分重要。
[*]BHD综合征(Birt-Hogg-Dub6 syndrome，BHD)：BHD综合征是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，由位于染色体17p11.2上FLCN基因突变所致，患者常表现为良性皮肤肿瘤，肾脏肿瘤和自发性气胸。肾细胞癌的病理类型多是嫌色细胞型。
此外，还有结节性硬化症（TSC）、遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征（琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌）、Cowden综合症（PTEN错构瘤综合症）、遗传性BAP1肿瘤综合征（BPA1-TPDS）、MITF家族性肾细胞癌、甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合症、3号染色体易位综合征等类型。
与癌共舞论坛：遗传性肾癌的发病率并不高，只占肾癌总数的2%～4%，我们为什么还要非常重视它呢？张进教授：主要原因有四个。
[*]虽然遗传性肾癌发病率不高，一般属于罕见病，但我国人口基数大，因此此类患者人数可能数万，甚至十余万。这个特殊人群不能被遗忘，需要全社会的关注。
[*]遗传性肾癌在临床表现、治疗策略、术后随访等诸多方面与散发性肾癌不同，具有特殊性。
[*]随着越来越多的遗传性肾肿瘤综合症的报道，发现遗传性肾肿瘤是某些散发肾肿瘤的极端表现，深入认识遗传性肾癌的致病基因及发病机制,不仅对于遗传性肾肿瘤，而且散发性肾肿瘤新诊断和治疗方法的探索是非常重要的。
[*]深入了解遗传性肾癌，对遗传性肾癌家族其他成员的健康管理意义重大。
与癌共舞论坛：在对某种疾病进行治疗之前，我们需要明确诊断。那么对于遗传性肾癌来讲，我们主要通过那些手段来进行确诊呢？张进教授：可以通过遗传性肾癌独特的流行病学、临床、影像学和生物学特点来进行诊断。
[*]发病年龄较早。VHL综合征患者肾癌的发病年龄最年轻，其次为遗传性乳头状肾癌，遗传性平滑肌瘤病肾癌，BHD综合征。
[*]有家族聚集现象。家族中有人诊断为遗传性肾癌综合征，亲属中发现肾癌者，高度怀疑遗传性肾癌的可能。
[*]多器官受累的现象较常见。VHL综合征和BHD综合征，常表现为多器官受累，发现肾脏占位，同时有相关脏器病变或者先前有综合征相关脏器病变者，高度怀疑遗传性肾癌的可能。
[*]肿瘤双侧、多中心生长较为常见。即使在诊断时为单发肾癌，其日后发生双肾癌的风险较大。
[*]基因检测。目前多数临床确诊的遗传性肾脏肿瘤综合征，基因检测多数可以发现明确的胚系基因突变，如VHL综合征有VHL基因的突变、遗传性乳头状肾癌有MET基因的突变、BHD综合征有BHD基因的突变。但需要注意的是：基因检测未发现相应的基因突变不能排除遗传性肾脏肿瘤诊断，此时需要结合临床表现来明确诊断。
此外，基因检测可用于患者家族成员的疾病筛查。
与癌共舞论坛：基因检测已经成为遗传性肾脏肿瘤诊断的重要组成部分，那么在临床上，我们需要对那些肾癌患者进行遗传基因筛查呢？张进教授：肾癌NCCN指南建议对以下患者进行遗传性基因筛查。 1.明确致病性肿瘤基因携带家族史 2.以下临床特征
[*]肾脏肿瘤初诊年龄≤46
[*]双侧/多发病灶肾肿瘤
[*]≥1个1级或2级亲属发生肾癌
3.特殊病理亚型
[*]多病灶乳头状肾细胞癌
[*]遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)相关RCC，伴有延胡索酸水合酶(FH)缺陷的RCC或其他HLRCC相关组织学特征
[*]Birt-Hogg-dube综合征(BHDS)相关组织学（多嫌色细胞、嗜酸细胞腺瘤、或嗜酸细胞混合）
[*]肾脏血管平滑肌脂肪瘤和一个额外的结节性硬化症（同一患者）
[*]琥珀酸脱氢酶(SDH)缺陷RCC组织学特征
与癌共舞论坛：诊断明确后，就要回归疾病管理的重点：治疗。与散发性肾癌相比，早期遗传性肾癌的治疗原则有何不同？张进教授：散发性肾癌通常具有发病晚、单肾发病、单病灶、较易发生转移的特点，因此散发性肾癌治疗原则是：早发现、早诊断、早治疗，尽量做到体内无瘤。
对于遗传性肾癌，我们的治疗原则有两个：一，适时干预避免肿瘤转移；二，尽可能保护患者肾功能，以延缓患者开始透析时间。但在临床操作中，我们又会根据遗传性肾癌的转移风险选择最佳的治疗方案：
[*]VHL肾癌、BHD肾癌和HPRC肾癌，恶性度较低，临床多表现为发病年龄早、双肾发病、多灶性、生长缓慢、不易较早发生转移，因此此类肿瘤要综合考虑，该部分肿瘤可以等待观察一段时间，在肿瘤出现转移风险前去除肿瘤，最大限度保护肾脏功能为原则。
[*]HLRCC、MITF、BAP1属于高度侵袭性肿瘤，应尽早及时干预，即使肿瘤很小。
与癌共舞论坛：知道了遗传性肾癌的治疗原则，那么治疗方式主要有哪些呢？张进教授：遗传性肾癌的治疗方式主要有以下几种:第一，等待观察。对于VHL肾癌、BHD肾癌及HPRC肾癌，由于其分级较低，生长缓慢，且不易发生转移，因此我们要最大程度的保护肾功能，一般选择3cm作为干预的界值；肿瘤最大直径小于3cm，建议等待观察。
第二，手术治疗。外科手术是仍是治疗遗传性肾癌的重要治疗手段，保留肾单位的手术（NSS）为首选，复发后仍可手术治疗。近年来发展的CT血管造影和三维重建技术，能够清晰显示段间血管的解剖、肾癌的节段性定位、是否存在动脉畸形和肿瘤与肾门血管、集合系统和肾实质的关系，从而帮助制定肾部分切除术方案，有利于术中控制肿瘤血管，避免肾脏集合系统的损伤，最大限度切除肿瘤。
NSS是在维持肾功能的同时降低转移风险的有效的治疗方法。以VHL肾癌为例，有文献报道对于大于3cm的病变，NSS在保留肾功能的情况下，10年生存率高达81%。这样一种治疗策略在能够达到5年76%及8年20%的无复发生存率。【2】 同时对于术后复发肿瘤，再次行保肾手术切除往往是必要的、可行的。
需要说明的是：1，对于肿瘤较大或侵犯肾血管，可能需要进行全肾切除术。2，对于HLRCC、MITF、BAP1等高侵袭性肿瘤，要尽早进行外科干预，首选根治性肾切除。
第三，射频消融。鉴于消融治疗在散发性肾癌中已有成功应用，特别是经皮CT或MRI引导下能量消融技术具有创伤小、恢复快、可以反复治疗的特点，能量消融技术在遗传性肾脏肿瘤中也逐步得到应用，对小于3-4cm外生性背侧肿瘤，效果较好、安全性高；有些部位术后并发症或肿瘤残留风险较高。
与癌共舞论坛：在临床工作中，有些患者在初诊时就发生了远处转移，对于晚期患者，主要的治疗方式是什么？张进教授：遗传性肾脏肿瘤因为各自不同的基因突变，造成不同的肿瘤细胞内信号通路的改变。对于晚期病人，部分肿瘤分别有针对性强的药物治疗。
VHL肾癌，目前主要用药为TKI类药物如培唑帕尼、舒尼替尼、阿西替尼等，对VHL肾癌及VHL肾外表现如胰腺损害、中枢系统血管母细胞瘤、视网膜血管瘤等均有不错的控制肿瘤的效果。另外，2020年ESMO会议报道了HIF2a抑制剂MK-6482治疗VHL肾癌的II期临床研究，取得了令人鼓舞的结果：入组61例VHL肾癌患者，中位随访时间68.7周，91.8%肾癌病灶缩小，ORR为36.1%。【3】研究数据犹如一针强心剂，给肾癌患者带来了一丝曙光！
HLRCC，存在FH（延胡索酸水化酶）胚系突变，NCCN指南推荐贝伐单抗联合厄洛替尼作为首选的方案，最新报道ORR为72%。
HPRCC，C－MET为其致病基因，MET抑制剂可能会有比较好的效果。
与癌共舞论坛：我们都知道，随访都是疾病管理过程中很重要的一个环节。对于遗传性肾癌患者来讲，我们该如何随访呢？张进教授：目前遗传性肾癌有十余种，一般根据肿瘤发生转移能力的不同分为低危、高危及可能中危三组。低危预后相对较好、高危预后差。
[*]VHL和BHD属于低危
[*]HLRCC、MITF、BAP1及SDH属于高危
[*]其他属于可能中危
对于确诊的高危组遗传性肾癌患者，每3-6个月一次随访。
如果家族中先证者的基因异常被证实，对有风险的亲属应该行基因筛选检查，发现突变基因携带者，应该严密随访，包括对肾脏和相关脏器的影像学检查，有利于早期发现病灶。不同的综合征，随访不同：
[*]VHL病，一般从15岁开始，每2年检查一次MRI或CT，评估肾脏、胰腺、肾上腺。
[*]BHD综合征，从20岁开始，每3年检查一次MRI或CT，评估肾脏。
[*]HLRCC，从8-10岁开始，每年检查一次MRI或CT，评估肾脏。
与癌共舞论坛：在采访的最后，请张进教授对我们广大的患者说几句话。张进教授：随着外科手术设备和手术技术的改进，早中期遗传性肿瘤患者保肾治疗的成功率进一步提高；而基因检测能力的提高及各种针对性的靶向药物的出现，使得晚期肿瘤患者的治疗也得到了长足的进步。此外，目前常见的遗传性肾癌如VHL、BHD、HLRcc等属于单基因病，可以通过辅助生育技术，将基因正常的胚胎植入母体，获得健康的婴儿，从而在家族中彻底铲断此类遗传性肾。
通过张进主任的科普，我们对遗传性肾癌有了清晰的认识。并且随着分子生物学、辅助生殖医学、以及临床医学技术的进步，我们逐渐有能力对遗传性肾癌进行早发现、早诊断、早治疗，进而使遗传性肾癌做到可防、可治。
声明：本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
参考文献：【1】顾方六.肾肿瘤.见：吴阶平.《吴阶平泌尿外科学》.济南：山东科学技术出版社，2004.889－917【2】Steinbach F, Novick AC, Zincke H, et al. Treatment of renal cellcarcinoma 1nvonHippel-Lindau disease: a multicenter study. JUrol , 1995, 153 ;1812-1816【3】Choueiri TK, Plimack ER, Bauer TM, et al. Phase 1/2 study of the oral HIF-2α inhibitor MK-6482 in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol. 202038(suppl_6;abstr611). doi:10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.611
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