ALK变体亚型对晚期ALK阳性NSCLC患者 脑转移和疗效的影响
文. 韩丹上海肺科医院周彩存团队近期在《Translational Lung Cancer Research》发表文章，探讨了ALK变体亚型对脑转移的影像学特征、化疗和靶向治疗的影响，以及ALK阳性患者的进展模式。文章回顾性分析了2013年1月～2017年7月该院收治的135例ALK阳性NSCLC患者，其中41例基线有脑转移。通过ARMS-PCR确定ALK重排，Sanger测序确定ALK变体亚型。
引言
ALK融合基因是晚期NSCLC重要的驱动基因，发生率约为2～7%，其中EML4（棘皮动物微管相关蛋白4）-ALK是主要融合类型，可导致ALK及其下游信号通路激活，引起细胞异常增殖和分化。到目前为止，已经鉴定出15种EML4-ALK变体，最常见的是变体1（V1；即EML4的外显子13与ALK的外显子20发生融合）和变体3a/b （V3a/b；即EML4的外显子6a/b与ALK的外显子20发生融合）。
近年来，越来越多的证据表明ALK变体亚型在ALK阳性肺癌中可能具有生物学和临床意义。例如，Lin等人报道V3a/b与G1202R有关，这种ALK继发耐药突变能够对第一代ALK抑制剂crizotinib 和所有第二代(如ceritinib、alectinib和brigatinib)产生耐药，这表明ALK变体亚型与临床结果之间存在相关性。因此，分析ALK变体亚型可能有助于在精准医学时代提供新的思路。
除了ALK抑制剂之外，以培美曲塞为基础的化疗可能比其他化疗对ALK阳性肺癌更有效。但是，患者对这些治疗的反应常常存在异质性，需要采取更精确的治疗策略来进一步提高疗效。
ALK阳性肺癌脑转移（BM）的发生率较高，探讨此类患者的ALK变体亚型特点可能有助于制定更加合理的治疗策略。因此这项研究具有一定的临床意义。
结果
[*]ALK变体亚型的分布及其与临床特征的关系
135例中最常见的是V1（45.2%），其次为V3a/b(E6；A20/E6ins33；A20)(37.8%)和V2(E20；A20)(12.6%)。其他包括3例V5（5’）(E18；A20)、2例V5a(E2；A20)和1例V8a/b(E17；A20)（图1）。
整体中位年龄53.4岁，48.9%男性，73.3%无吸烟史，91.9%肺腺癌，8.1%初诊为早期后复发。24.4%在治疗前基线有BM。一线治疗,51.9%接受化疗，48.1%接受克唑替尼。45.4%（15/33）BM、28.6%（4/14)骨转移和50%（6/12）肝转移患者均为V1。V1和非V1组在年龄、性别、ECOG PS、组织学、吸烟状况和转移发生率的基线情况均无显著性差异（表1）。
图1 ALK阳性BM患者的变体亚型和影像学特征。(A)ALK变体亚型的分布；(B)V1和非V1组脑部肿瘤的影像学特征［BM大小、瘤周水肿（PTBE）］。每个蓝条代表V1患者，红条代表非V1患者。条的长度代表BM大小（左扩展）或PTBE大小（右扩展）。下表总结了V1和非V1与BM相关的特征。
[*]基线BM患者与ALK变体亚型相关的影像学表现
在BM患者中，V1与非V1的临床特征（表1）和GPA构成比相似。基线BM患者中，≤3个BM的V1（78.6%)和非V1(76.2%）比例相仿。
51.4%基线BM患者和64.3%的V1患者有头痛、头晕、恶心、呕吐等神经症状，而非V1仅为42.8%，但是差异不明显。V1与非V1相比，脑转移灶更大(中位BM直径：16.89 vs. 11.01mm)，P=0.031，有显著差异。BM直径总和较大，显示中枢神经系统的肿瘤负荷较大，PTBE范围更广,但是这两项指标没有统计学意义(图1)。
[*]ALK变体亚型对克唑替尼疗效的影响
TTF在临床研究中被定义为“退出试验”，即从患者随机抽样、分组开始到因任何原因（包括疾病进展、治疗毒性和死亡）导致治疗终止之间的时间。从定义可以看出，TTF和无进展生存期密切相关，但一般来说数值小于后者。
图2显示，相比一线化疗，采用克唑替尼一线治疗可为总体人群带来明显获益，无论患者基线有无BM。TTF分别延长了7.5个月、5.6个月和9.5个月，均有显著差异，尤其以基线无BM的患者获益最大。
基线有BM的非V1患者比V1更有优势，TTF延长了5.8个月（14.9 vs. 9.1个月)，P=0.037，有显著差异。尽管基线无BM的V1患者数值上有延长，但是P＜0.19，无统计学意义（图2）。
图2各组别的TTF。(A)总体人群；(B)以克唑替尼一线治疗的患者；(C)基线脑转移患者；(D)以克唑替尼一线治疗的基线脑转移患者；(E)基线无脑转移患者；(F)以克唑替尼一线治疗的基线无脑转移患者
V1和非V1之间TTF(图2)、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均没有显著性差异(表2)。
单因素和多因素分析表明，只有ECOG PS 0-1分、女性与较长的TTF显著相关，包括ALK变体亚型在内的其他变量均与TTF无关（表3）。
无论一线治疗选择化疗或克唑替尼，基线有BM的V1患者整体ORR表现不佳，明显低于非V1(20% vs. 66.7%)，P=0.007。同样情况见于克唑替尼治疗组，V1的ORR较低(50.0% vs. 75.0%，图3)，但是差异不明显。
图3 基线脑转移的ALK阳性患者的ORR
[*]ALK变体亚型对化疗疗效的影响
整体而言，如果一线接受化疗，V1患者的获益均不及非V1。其中，以任何方案化疗，V1的TTF缩短了2.5个月(5.6 vs. 8.1个月)，P=0.039，有显著差异；以培美曲塞为基础的一线化疗缩短了2.9个月（6.3 vs. 9.2个月),但没有明显差异（P=0.094）；同样，无论基线是否存在BM，V1患者TTF均较低，分别减少了4.6个月和1.6个月，但没有显示统计学意义(P=0.12和P=0.15)（图4）。
简单来说，从TTF的结果来看，无论患者基线是否存在BM，非V1在任何方案的一线化疗和培美曲塞为基础的一线化疗中的整体获益更好，虽然后者未达到统计学意义。
图4 以下情况中ALK V1与非V1患者的治疗失败时间(TTF) 。(A)任何方案一线化疗；(B)以培美曲塞为基础的一线化疗；(C)一线接受化疗的基线脑转移患者；(D)一线接受化疗的基线无脑转移患者
V1和非V1之间ORR和DCR相似(表4)。
单因素分析和多因素分析显示，只有ECOG PS 0-1分、非V1亚型与较长的TTF显著相关（表5）。
[*]不同变体亚型的进展模式
疾病进展模式分为五类：中枢神经系统进展、肝脏进展、骨进展、胸部进展和其他胸外进展。其他胸外进展被定义为发生在肾上腺、脾脏或肺外淋巴结的转移。
在分析时，55例曾接受克唑替尼的患者和61例接受化疗的患者出现疾病进展，包括56例V1患者（28例接受克唑替尼；28例接受化疗）和60例非V1患者（一线治疗：27例接受克唑替尼；33例接受化疗）。结果表明，V1和非V1组未发现进展模式的显著性差异(图5A)。
图5 按照以下情况分层的总体人群进展模式。(A)ALK变体亚型；(B)治疗方案（克唑替尼vs.化疗）
V1和非V1之间胸部进展和胸外进展无显著性差异(表6，图5B)。
结论与分析
1、最常见的ALK变体亚型是V1和V3a/b，与以往结论一致。不同的ALK变体亚型之间基线临床特征相似。
2、克唑替尼一线治疗组中，基线有脑转移的非V1患者与V1相比TTF有明显优势，虽然基线无脑转移的V1患者TTF数值更优，但两者差异不明显。
3、化疗一线治疗组中，非V1比V1患者获益更显著，并且TTF差异与患者基线是否存在BM并不明显相关。
4、基线有脑转移的V1患者脑转移的影像学可能更具有侵袭性，表现在脑转移灶明显大于非V1，且中枢神经系统肿瘤负荷较高，瘤周水肿范围更广，而这些可能是克唑替尼疗效不同的原因。这类患者出现头痛、呕吐等神经系统症状的比例从数值上看也高于非V1，但差异不明显。
5、不同的变体亚型可能与基线脑转移患者在疗效上的差异有关。但是关于变体亚型对药物疗效的影响，目前的研究结论并不完全一致(表7)。Yoshida等发现，V1患者以克唑替尼治疗的PFS明显优于非V1。本研究结论类似，但没有显著差异，原因可能在于前者基线脑转移患者的百分比(20%)低于包括本研究在内的其他研究(26%～44.4%)。
6、结果显示，在胸苷酸合成酶（TS）低表达的ALK阳性人群中，当按照不同的变体亚型对患者进行分层研究时，TS水平的微小差异可能不是决定培美曲塞疗效的关键因素。
研究的局限性
尽管这项研究所包含的ALK阳性患者的样本量最大，但脑转移的病例数相对较少，只有33名患者被纳入生存分析，35名患者被纳入影像学特征分析。另外，这项单中心研究未涉及第二代和第三代ALK-TKI对不同变体亚型疗效的影响。鉴于回顾性研究的性质，许多混杂因素可能会影响结论。由于一些不太常见的变体亚型的数量有限，研究者将非V1作为一个混合组进行分析。因此，结果需要谨慎解读。
结论
这项结果对以往研究中针对克唑替尼在不同的ALK变体亚型疗效上的差异提供了一个可能的解释—基线有脑转移的V1患者TTF比非V1减少，原因可能在于V1亚型的脑转移更具有侵袭性和更频繁。另外，在化疗组中非V1患者的TTF明显优于V1，提示我们需要进一步探索在ALK阳性患者中基于变体亚型的其他治疗策略。
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