包大包，厄洛替尼耐药后，联合沃利替尼，继发MET－D1228X的案例探讨
本帖最后由 包大大 于 2020-10-9 16:47 编辑众所周知，MET扩增作为EGFR－tkis耐药后的常见突变类型，
目前市面上已经有几款MET-TKI可选，
MET抑制剂分为Ia型、Ib型与II型，
Ia型为克唑替尼，
2011年作为第一个ALK抑制剂在美国获批用于治疗ALK阳性NSCLC，
2013年在国内上市；
Ib型 卡马替尼（inc280），美国已上市
特泊替尼（tepotinib），今年日本上市，
沃利替尼（赛沃替尼savolitinb）中国上市中。
I型与II型针对不同的MET点位有不同的活性，
详情可以查看这篇贴子。
https://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=88422&highlight=VIC
这篇贴子将分享一篇来自JTO的案例，
61岁的亚裔男性，确诊早期肺腺癌，
切除原发病灶后实行铂类辅助治疗，
一年后广泛转移，
基因检测EGFR19DEL，
遂服用厄洛替尼，
一点感想：
患者在厄洛替尼耐药后出现了MET扩增，联合MET I型抑制剂沃利替尼有效18个月，疾病进展后基因检测出现了MET II型抑制剂的有效覆盖点位D1228X，分享这个案例，也想说明，有明确MET突变的患者，在I型与II型抑制剂之间有概率是可以按顺序使用的。
和EGFR一样，MET抑制剂在使用过程中也会发生获得性耐药，MET基因获得性耐药的点突变方式主要为Y1230C/H，D1228N/V等。当I型MET抑制剂产生耐药时，即产生 MET A-loop 结构域包括Y1230C/H，D1228N/V位点突变，继续使用II型MET抑制剂可以拮抗由 A-loop 结构域突变导致的耐药，仍可以发挥靶向拮抗的活性。当使用I型MET抑制剂产生A-loop 结构域点突变时，II型MET抑制剂可替代I型抑制剂或与I型抑制剂联合继续发挥靶向治疗的功能。
患者在出现MET-D1228X后采用奥西替尼联合II型 MET抑制剂xl184 60mg，判断有效，但因副作用的不耐受，疾病控制稳定四个月，便不得不停药，停药后检测MET-D1228X依然存在，单药奥西替尼后三个月离世，如果没有停药的话，我想应该还能继续控制一段时间吧。想起在论坛里的老生常谈，184用得好是个好药，但在MET靶点的起效上需要60 mg的成品药剂量（yl需要70多mg），所带来的副作用，对于亚裔患者来说，十分不耐受，可能限制广泛的联合用药，如同本案例的亚裔患者一样，因为副作用停药导致病情进展得不偿失。
希望有更多新型的MET抑制剂出现，能够应对MET二次突变，具有更广泛的活性或防止脱靶。
图片中的Glesatinib看着能覆盖的二次突变范围挺广，这个药的介绍有没有呢 keenman 发表于 2020-10-09 16:53
图片中的Glesatinib看着能覆盖的二次突变范围挺广，这个药的介绍有没有呢
是由Mirati Therapeutics公司开发的MET和Axl抑制剂，几年前由于毒性太高，传闻被MRTX放弃，目前的临床信息没有查到继续更新。目前MET二型抑制剂里merestinib的活性是最强的https://majia.yuaigongwu.com/public/emotion/face_001.png 感谢包版用心整理的文章 很受益 你好，请问才能要到沃利替尼，我母亲母亲也需要这个药。不知怎么能要到
月亮走我也走 发表于 2020-10-19 21:58
你好，请问才能要到沃利替尼，我母亲母亲也需要这个药。不知怎么能要到
国内可以寻找临床信息，加入临床 感觉 184不耐受 用梅沙替尼也行啊 学习了
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