NLCC2020丨小细胞肺癌联合治疗新进展
作者：一蒙NLCC 2020由中国抗癌协会肺癌专业委员会、福建省海峡肿瘤防治科技交流协会主办，福建医科大学附属协和医院承办，福建省抗癌协会协办。大会旨在提供开阔的交流及合作平台，以促进中国推出国际高水平基础及临床研究成果、制定肺部恶性肿瘤疾病诊治指南。
分子分型推进SCLC精准治疗
在SCLC肿瘤样本和细胞系中鉴定出四类生物学上不同的亚组，根据不同的调控转录因子将小细胞肺癌进行分子分型和分子分类，它们各自几乎可通过转录因子ASCL1（SCLC-A，36％）、NEUROD1（SCLC-N，31％）和POU2F3（SCLC-P，16％）的表达来定义，还包括由缺少上述三种（SCLC-炎症/间充质，或SCLC-IM，17％）基因定义的亚组。
根据三类转录因子表达的差异，可将SCLC分为四种分子亚型。分别是SCLC-A（起源于神经内分泌细胞，ASCL1直接靶点DLL3、BCL-2表达）、SCLC-N（SVV可以在SCLC-N细胞复刻，部分存在MYC异常）、SCLC-P（起源于tuft细胞）、SCLC-Y(MYC家族相关基因富集表达）。埃默里大学对130例进行免疫组化分析，发现Y型富集在LS-SCLC。经过有限的证明实验表明，EZH2抑制剂通过联合化疗对耐药的小细胞肺癌可实现更好的治疗缓解。当然更重要的一点是对化疗耐药的预防。
免疫治疗联合化疗，例如用帕博利珠单抗两年生存率翻倍从11%提升到22%。虽然这还完全达不到我们的追求，但是也是联合治疗的一次不小的突破。基于分子分型的精准治疗和理想免疫联合策略的探索正在构建SCLC未来治疗新格局。
小细胞肺癌免疫治疗
免疫单药在SCLC三线治疗已经成为标准治疗选择，CASPIAN研究有两个三线及以上的研究分别是Checkmate 032研究和KEYNOTE-158汇总分析，2020版小细胞肺癌指南Nivolumab和Pembrolizumab均作为Ⅱ级推荐，2A类证据。
免疫联合化疗建立广泛期SCLC一线治疗新标准，其中开拓者是IMpower133研究，验证者是CASPIAN研究。区别点在于IMpower133研究是随机双盲安慰剂对照的3期研究，CASPIAN研究是随机开发表标签申办方盲态的3期研究。
SCLC中免疫治疗联合抗血管治疗的研究中，有一个卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗广泛期SCLC二线的多中心、两阶段2期治疗，47例病人客观缓解率达到了34%，无论是化疗敏感的病人还是化疗耐药的病人疗效都是非常显著的，并且免疫联合抗血管药物治疗的毒性可以接受。
多靶点抗血管治疗
治疗三线及以上SCLC,与安慰剂相比，安罗替尼取得PFS,PFS延长3.4个月，疾病进展风险降低了81%，安罗替尼治疗三线及以上SCLC的OS显著延长（7.3vs4.9m），降低了47%的死亡风险。依据ALTER102对SCLC临床实践的影响中国NMPA在2019年9月批准安罗替尼三线治疗小细胞肺癌的适应证，填补了国内SCLC三线治疗的空白，同时也列入到了CSCO的治疗指南里面，在2020版的小细胞肺癌诊疗指南中将安罗替尼作为SCLC三线及以上治疗的Ⅰ级推荐（2A类证据），未来安罗替尼在SCLC治疗领域会继续前行。
新型化疗药物
FDA加速批准了抗癌药卢比克替定（Zepzelca），用于治疗在铂类化学疗法治疗中或治疗后疾病已进展转移性小细胞肺癌（SCLC）的成年患。卢比克替定是海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，能够诱导DNA双链断裂和调节肿瘤微环境，诱导单核细胞凋亡，在铂类耐药细胞和SCLC移植瘤模型中观察到很好的活性。卢比克替定还能够影响炎症因子和促血管生成因子VEGF的产生。FDA批准是基于一项2期开放标签，多中心，单臂篮子试验，该试验对105名对铂敏感或铂耐药的复发性SCLC患者进行了lurbinectin单药治疗。研究结果显示，卢比克替定二线治疗SCLC ORR达到35.2％（37/105，ORR包含PR），另外35例患者病情稳定，疾病控制率为68.6％（95％CI，58.8％-77.3％）。中位缓解持续时间（DOR）为5.3个月（95％CI，4.1-6.4）。此前卢比克替定联合治疗二线治疗3期研究SCLC已经启幕。
目前SCLC治疗的最新选择小细胞肺癌治疗领域的里程碑进展
经过30余年的艰辛探索，免疫治疗突出重围，为SCLC建立一线和三线的新标准，我国自主研发的多靶点抗血管药物安罗替尼惊艳SCLC后线治疗，卢比克替定新型的化疗药物成为最具前景的SCLC二线治疗选择。所以免疫联合化疗建立起广泛期SCLC一线治疗新标准，无论是一线治疗还是后线治疗都有一个新的进展。吉林省肿瘤医院程颖教授展示了中国正在开展的ES-SCLC免疫一线治疗的研究有如下几项：
这些正在进行的研究将会给我们更多关于PD-1和PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗广泛期SCLC的数据。
未来治疗SCLC的方向之一是寻找有效的联合方案，有效强化肿瘤的免疫刺激，使其对这些药物更加敏感，同时完善MDT机制，根据不同人群和不同个体的分子的表达不同、转录不同、信号不同、通过的活化不同进行个体化的MDT治疗，肿瘤治疗不是单一科室可以完成的，需要肿瘤外科、内科、放疗、介入科及影像病理检验基础医学等各学科积极参与。
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