小细胞肺癌转化机制和治疗（老马希望树）
本帖最后由 keenman 于 2016-12-30 11:02 编辑通常认为，肺腺癌和小细胞肺癌是二种不同的疾病，小细胞肺癌来源于位于气道远端的神经内分泌细胞，多数为中央型肺癌，TP53和RB1是高频突变；而肺腺癌起源于肺泡Ⅱ型上皮细胞和 Clara细胞，多数为外周型，常见EGFR或KRAS突变1。然而，非小细胞肺癌和小细胞肺癌共存的病例是真实存在的，而且一些具有EGFR基因突变的肺腺癌在疾病进程中（无论是否经靶向药物治疗）组织学类型会转化为小细胞肺癌1,2,3。
SCLC转化机制
最新研究显示某些小细胞肺癌和非小细胞肺癌属于共同谱系，肺泡II型细胞同时能够引起肺腺癌和小细胞肺癌。见图1，RB1及TP53的失活可能导致II型肺泡上皮细胞向小细胞肺癌发展，导致肺腺癌对靶向药物产生获得性耐药3。
SCLC转化特点
关于肺腺癌向小细胞肺癌转化病例多数为个案报道，美国麻省总医院Sequist等的一项回顾性研究显示，37例EGFR突变肺腺癌经EGFR-TKIs治疗耐药后，有5例（14%）发生小细胞肺癌转化1。
伦敦大学学院癌症研究所的Swanton等认为肺癌等实体瘤存在时空分布异质性，其中肿瘤空间异质性分为四种情况：患者间肿瘤异质性；肿瘤内异质性；转移病灶间肿瘤异质性；转移病灶内异质性4。
发生小细胞肺癌转化的肺腺癌有三个特点：（1）同一肿瘤病灶内存在腺癌和小细胞肺癌成分；（2）不同肿瘤病灶的组织学形态不同；（3）不同时间段的组织学形态不同5。
Kenichi Suda等报道了一例76岁的女性肺腺癌患者，无吸烟史，确诊时分期为IIIB，原发右肺。一线同步放化疗15个月后肺部进展，因检测出EGFR 19缺失突变，开始服用易瑞沙。5个月后易瑞沙耐药，全身进展，对颈部淋巴结转移进行放疗后，继续服用易瑞沙3个月后去世。对该患者的10处病灶取样进行了基因检测，结果见表1。
Niederst等对19例EGFR突变肺癌EGFR-TKIs耐药后的肿瘤样本进行了基因分析，其中18例肺腺癌，1例小细胞肺癌，发现9例小细胞肺癌转化，见表2。
9例小细胞肺癌转化患者，腺癌和小细胞肺癌成分均携带与治疗前相同的EGFR突变，并用免疫组化（IHC）测定抑癌基因RB1的表达情况，均为低表达。体外实验表明RB1失活并不影响易瑞沙的敏感性。从表2中第6例患者的耐药病理组织中分离出EGFR突变的SCLC肿瘤细胞株MGH131-1和MGH131-2，体外实验结果显示，MGH131-1和MGH131-2对易瑞沙和WZ4002耐药，对BCL-2 抑制剂ABT-263 （Navitoclax）敏感（IC50=39nM，110nM）。
表2中第7例患者的肿瘤克隆变化见图2。
韩国三星医疗中心的Soomin Ahn等检测了401例肺腺癌进展后的病理样本，发现6例（1.5%）发生小细胞肺癌转化，其中2例前后样本均为EGFR阴性，其余4例前后样本均为EGFR阳性。用IHC方法对病理样本检测了TTF-1和CD56，5例CD56阳性（另外1例未检），4例TTF-1阳性8。
与EGFR突变腺癌不同的是，ALK融合阳性腺癌的耐药机制里，小细胞肺癌转化非常罕见。日本神户医疗中心总医院的Shiro Fujita等报道了一例ALK阳性女性腺癌，67岁，不吸烟，骨转和脑转，克唑替尼耐药后，经历了一系列化疗和放疗，开始服用Alectinib，三个月后复查，发现骨转和脑转部分缓解，原发病灶却继续进展。对原发病灶进行了穿刺取样，发现小细胞肺癌转化，ALK、Syn和CD56阳性，TTF-1阴性。而在克唑替尼治疗前的病理组织，ALK和TTF-1阳性，Syn和CD56阴性。该患者接着采用Alectinib联合伊利替康，原发病灶部分缓解，其余病灶继续缩小9。
SCLC转化的监测
SCLC除了隶属于肺癌外，同时也隶属于神经内分泌癌。神经内分泌肿瘤的特异性标记物有：cgA、Syn和CD56，其中CD56是诊断SCLC最敏感且特异性强的神经内分泌标记物10。
TPS、NSE和ProGRP三种肿瘤标志物在SCLC患者血清中都呈现不同程度的高表达，其中NSE的敏感性最强，ProGRP的特异性最强。NSE和ProGRP联合检测时，敏感度和特异性高达92%。
王憨杰等检测了51例SCLC患者一线化疗中的血清TPS、NSE和ProGRP。经过2个周期的标准化疗方案治疗后，总有效率90%。在第1个和第2个周期化疗结束后，与治疗开始前相比，ProGRP和NSE血清浓度出现持续降低；在第2个化疗周期结束后，与第1个化疗周期相结束后相比，二者出现了不同变化：ProGRP浓度仍明显降低，而NSE的降低则无统计学意义。
与ProGRP和NSE相比，SCLC患者的血清TPS表现出了不同的变化规律。在第1个化疗周期结束后，多达41％的患者血清TPS浓度增高，直到第2个化疗周期结束后，才呈现显著降低11。
SCLC转化的治疗
小细胞肺癌对化疗非常敏感。依托泊苷（Etoposide，VP16）或伊利替康（Irinotecan，CPT-11）联合铂类是治疗广泛期SCLC的标准一线方案，二线方案包括紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、伊立替康、长春瑞滨、吉西他滨、异环磷酰胺、苯达莫司汀、Nivolumab单药或联合Ipilimumab以及口服依托泊苷，脑转的SCLC也可使用替莫唑胺12。依托泊苷联合铂类同时也是非小细胞肺癌的一线化疗方案13。
对于晚期肺癌患者，必须考虑到副作用和疗效的平衡，相对剂量强度的增加仅带来少许、临床上微不足道的疗效改善。
对于EGFR突变肺腺癌，发生小细胞肺癌转化时，考虑到肿瘤的空间异质性，以及患者的耐受性和依从性，采用EGFR-TKIs联合依托泊苷胶囊可能是比较合理的方案。
依托泊苷胶囊
依托泊苷是细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于S期和G2期，其作用位点是拓扑异构酶Ⅱ。依托泊苷口服0.44小时后吸收，约0.5-3小时后到达血药浓度峰值，平均半衰期为6.8小时。口服生物利用度约为50%14。脑脊液中药物浓度为血中的5%15。
主要不良反应：白细胞和血小板减少，贫血，恶心，呕吐，食欲不振，口腔炎，腹泻，脱发等。白细胞减少最低点发生在7-14天后，血小板减少最低点发生在9-16天后，骨髓毒性无蓄积性。神经毒性和肝肾毒性少见。无心脏毒性和心电图改变14。
每日50-75mg，连续服用三周，停药一周为一个疗程。有研究显示该方案的疗效和副作用优于每日175-200mg，连续服用5天，停药3周的方案，也不弱于依托泊苷静脉注射方案16。也有研究使用每天35mg/m2，连续服用二周，停药一周为一个疗程的方案17。剂量及疗程根据身体状况、病情和症状的严重性适当增减。
参考文献
【1】Sequist LV. Sci Transl Med 2011.
【2】Norkowski E. J Thorac Oncol 2013.
【3】Oser MG. Lancet Oncol 2015.
【4】Mariam JH. Clin Cancer Res 2015.
【5】刘晓晴. 临床药物治疗杂志 2013.
【6】Kenichi Suda. Nature Sci Reports 2015.
【7】MJ Niederst. Nature Comm.2015.
【8】Soomin Ahn.JPTM 2016.
【9】Shiro Fujita. J Thorac Oncol 2015.
【10】张宝燕. 诊断病理学杂志2009.
【11】王憨杰.中华检验医学杂志 2011.
【12】NCCN Guidelines. SCLC 2017 v2.
【13】NCCN Guidelines. NSCLC 2017 v2.
【14】http://www.cancerindex.org/Etoposide
【15】Hander KR. Cancer Res 1984.
【16】Toffoli G. Clin Pharmacokinet 2004.
【17】M Fang. BMC Cancer 2015.
我的爱人就属于这种类型，年轻亚裔不吸烟女性EGFR19突变，易瑞沙效果良好，半年后活检T790M突变，9291稳定半年活检转化为小细胞。依托泊苷+顺铂效果良好。二型肺泡上皮细胞属于多能干细胞性质的细胞，因此可以成为肿瘤的起源细胞。 靶向治疗期间cea下降，nse上升，这是否说明有转化为小细胞的趋势？
肝内胆管不知道是否有必要做基因检测，？ yl6195 发表于 2017-01-27 20:34
我的爱人就属于这种类型，年轻亚裔不吸烟女性EGFR19突变，易瑞沙效果良好，半年后活检T790M突变，9291稳定半年活检转化为小细胞。依托泊苷+顺铂效果良好。二型肺泡上皮细胞属于多能干细胞性质的细胞，因此可以成为肿瘤的起源细胞。
想问下你爱人现在什么治疗方案啊
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