我和癌症的战斗 第一部份
供大家参考。链接：https://www.oncoscience.us/article/593/text/
米哈伊尔·V·布拉戈斯克伦尼1
1罗斯威尔公园综合癌症中心，布法罗，NY 14263，美国
通讯作者： Mikhail V. Blagosklonny，电子邮件：Blagosklonny@oncotarget.com、Blagosklonny@rapalogs.com
关键词：肺癌；脑转移；卡马替尼；反抗;梅特
收件日期： 2023 年 10 月 26 日 接受日期： 2023 年 12 月 26 日 发布日期： 2024 年 1 月 3 日
版权所有：© 2024 Blagosklonny。这是一篇根据知识共享署名许可(CC BY 4.0) 条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。
概述
2023年1月，我被诊断出肺癌脑部多处转移，我觉得我必须完成一个使命。如果一切的发生都是有原因的，尤其是我的癌症，我必须找出如何以治愈的方式治疗转移性癌症。这是我现在的使命，也是我诞生的原因。 2023年1月，我明白了生命的意义，我生命的意义。我生来就是为了写这篇文章的。在本文中，我认为靶向药物单一疗法，即使按顺序使用，也无法治愈转移性癌症。然而，从理论上讲，靶向药物的先发性组合可以治愈无法治愈的癌症。此外，我还通过我的个人经历分享了对各种主题的见解，包括雷帕霉素，一种可以延缓癌症但不能预防癌症的抗衰老药物。
介绍
2023年1月12日（我的生日是1月13日），我因构音障碍（言语障碍）和肺癌多发脑转移，在波士顿麻省总医院（世界上最著名的医院）住院。讽刺的是，1991年夏天，X光检查发现肺部有一个模糊的小肿块，八年后它几乎没有变化。因此，决定忽略它。在接下来的 24 年里，我和其他人都忽视了这一点。作为一名医学博士/博士和肿瘤学教授，发表了 300 篇有关癌症进展和治疗、准程序化衰老及其雷帕霉素抑制作用的文章的作者，我感到自己所向无敌，无法相信癌症会发生在我身上。 （毕竟，我服用了雷帕霉素[ 1,2 ]并戒烟了。 ）潜意识里，我可能一直很焦虑，压抑着对无症状无害群体的任何想法。直到 2023 年我才看过任何 X 光片。
2022年3月，我因中风住院，导致我的左侧（腿和手臂，但幸运的是脸没有）瘫痪，当时我对肺癌的可能性不以为然。我说肿块在肺部已经存在了三十年，这让大家都松了口气。相反，所有的努力都集中在寻找血栓栓塞的根源上。徒劳的。回想起来，我现在确信中风是由肺癌引起的[ 3,4 ]。
在 2022 年 3 月瘫痪的最初震惊之后，我决定，如果生活给了我柠檬，我应该制作柠檬水，并且我制定了一个成功的康复策略（为我和其他中风幸存者）。
我的恢复非常惊人：从轮椅到游泳，再到步行（游泳比步行容易），到下楼（中风后下楼比上楼更困难）再到跑步。我什至学习了新的运动技能，例如高尔夫。 （稍后我会讲恢复策略）。 2022年的夏天和秋天是我一生中最快乐的时光。我有了目标，生活就有了意义。
与此同时，癌症在我的肺部悄然生长，并在大脑中产生转移，到 2023 年 1 月 12 日，症状表现为构音障碍（无法清晰说话）。
为什么 1991 年检测到良性小肿块到 2023 年检测到晚期转移性肺癌之间的时间间隔如此之长（超过 30 年）？
首先，肺癌的发展时间可能超过 20 年 [ 5 ]。例如，在 20 年前戒烟的前吸烟者的癌症中发现了与吸烟相关的改变 [ 5 ]。
其次，值得注意的是，我服用了雷帕霉素，雷帕霉素可能会延缓癌症的发生 [ 2 ]，尤其是在小鼠吸烟后不久服用雷帕霉素 [ 6 , 7 ]。雷帕霉素治疗可以在肿瘤发生的早期开始。雷帕霉素可减缓癌前病变和恶性病变的进展 [ 6 , 7 ]。此外，雷帕霉素通过延缓衰老（癌症的危险因素）来延缓癌症的发生[ 1 , 8 ]。雷帕霉素可能会延缓癌症，但不能完全预防癌症。就我而言，癌前病变最终发展为癌症，可以追溯到 1991 年，早在我开始使用雷帕霉素之前。尽管我不定期地服用雷帕霉素，并且服用的时间不是最理想的癌症预防方案（我将在稍后讨论时间表），但癌症的进展可能会减慢[ 2 ]。我服用雷帕霉素并不是专门为了延缓癌症，而是主要为了延缓衰老和包括癌症在内的所有与年龄相关的疾病[ 9 ]。我是第一个（2006年）提出雷帕霉素是一种抗衰老药物的科学家，可以立即用于人类延缓衰老、预防与年龄相关的疾病并延长寿命[ 10 , 11 ]。在首次发表之前三年，有人提出雷帕霉素可以延长任何动物的寿命。值得注意的是，雷帕霉素是衰老功能亢进理论的预测[ 10 ]。雷帕霉素越来越多地被成千上万的人用作抗衰老药物（标签外），且没有副作用 [ 12 ] https://rapamycintherapy.com/。
这篇“科学与生活”文章是对癌症和衰老研究领域众多科学进展的个人描述。它将涵盖对癌症、抗癌药物组合和治疗驱动的肿瘤进展的新见解。我会提到选择性保护正常细胞免受化疗[ 13 ]，并解释为什么抗癌药物也是肿瘤促进剂，致癌物是否可以成为抗癌药物[ 14 ]。我还将讨论衰老和与年龄相关的疾病，它们是发育生长的延续[ 10,15,16 ]。
我将从一个未发表的概念开始，关于如何以治愈的目的治疗转移性癌症。这对我作为一个病人来说非常重要，我会先介绍一下，以防我死后无法完成这篇文章。
2023 年 1 月，我被诊断出脑部有多处肺癌转移，我感到必须完成一项使命。在我众多未完成的著作中，我必须选择并完成最重要的几篇。如果一切的发生都是有原因的，尤其是我的癌症，我必须发现如何以治愈的方式治疗癌症。这已经成为我的使命，我存在的理由。 2023年2月，我明白了生命的意义，我生命的意义。我生来就是为了写这篇文章或这本书。
第一部分临时摘要 (10/02/2023)
第一个要求是标准的：识别驱动突变并使用其选择性抑制剂（靶向治疗）来诱导原发肿瘤及其转移灶的消退。就我而言，驱动程序突变是 METex14。卡马替尼（一种 MET 抑制剂）治疗使肺肿瘤和大部分（如果不是全部）脑转移瘤显着缩小。治疗效果确实非常惊人。
不幸的是，在肿瘤消退过程中，出现了看不见的耐药性进展。当癌细胞负荷很高时，成功的单一疗法将不可避免地在治疗反应期间选择先前存在的耐药且更具侵袭性的癌细胞。为了阻止这种选择过程，即使是具有预先存在的突变的单个耐药细胞也应该成为目标。这可以通过驱动突变抑制剂（在我的例子中是卡马替尼）和抗耐药药物的组合来实现，即使耐药突变是未知的（无法检测到具有耐药突变的单个细胞）。应尽快添加抗耐药药物（在癌症对抗驱动药物（在我的例子中为卡马替尼）产生反应后立即添加）。我建议针对最预期的耐药机制。在 METex14 驱动的癌症中，建议先发性组合：卡马替尼加阿凡替尼和卡博替尼 (CAC)。EGFR 突变驱动的肺癌：奥希替尼、阿法替尼、卡马替尼 (OAC)。
目前的方案中并未采用此类预防性治疗，但它们对于治疗方法至关重要。这些组合不能改善最初的治疗反应，因为只有少数耐药细胞。然而，预防耐药性应该可以显着延长无进展生存期（PFS）和总生存期。此外，先发制人的组合要不断调整；可以更换抗耐药药物，并应顺序联合使用。
此外，驱动突变可以与协同突变协同作用。就我而言，METex14 驱动突变与 CDK4 和 MDM2 扩增协同作用，并且靶向协同改变可以按顺序完成。相反，替代性改变（EGFR、HER2、PDGFR、RET、K-RAS 等）应同时受到抑制。
一个重要的结论是，即使在肿瘤消退期间，也可能发生看不见的肿瘤进展。
在肿瘤消退过程中，联合用药对于防止进展至关重要。这些组合可能会经常修改。由于癌症不断发展，治疗不仅必须同步发展，而且要领先于肿瘤一步。值得注意的是，抗耐药药物单一疗法不能减缓肿瘤生长，因此没有效果。只有当将其添加到针对显性驱动突变（在本例中为 MET14ex）的药物中时，联合抗耐药药物才能延长无进展生存期和总体生存期。
现在我要从头开始……
第 1 部分：我的癌症对卡马替尼的反应非常好，但必须是暂时的
第 1 章：METex14 是我肺癌的驱动突变
对我的肺部肿瘤和一个脑转移瘤进行活检（想到脑转移活检就很可怕），结果显示我患有非小细胞肺癌 (NSCLC)，并伴有 MET 外显子 14 跳跃突变 (METex14)。这种突变存在于 3% 的 NSCLC 患者中 [ 17 ]。 MET 是肝细胞生长因子 (HGF) 的受体酪氨酸激酶 (RTK)。激活突变，例如 MET 外显子 14 跳跃突变 (METex14)，会导致 c-Met 激酶过度激活，导致细胞增殖、侵袭以及上皮间质转化 (EMT) 和转移。 HGF 刺激强劲且持续的 METex14 激活和信号传导 [ 18 ]。
MET 受体激酶激活多种信号通路，包括 Ras-Raf-MEK 和 PI3K-Akt-mTOR。 MET-ex14 持续过度激活并驱动增殖、EMT、恶性行为和转移，尤其是脑转移。 MET-ex14 很糟糕。尤其是在高选择性MET抑制剂临床批准之前，MET-ex14突变与NSCLC的不良预后相关[ 17 ]。像我这样患有由 MET-ex14 驱动的多发性脑转移且伴有神经系统进展的患者，生存时间不会超过几个月。
我很幸运。 2020年5月6日，FDA快速批准卡马替尼（Tabecta）用于治疗携带METex14突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该批准于 2022 年 8 月 10 日获得批准。 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-capmatinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer。
在确诊为 MET 外显子 14 跳跃（MET-ex14）的转移性 NSCLC 患者中（像我一样），总体缓解率为 68%，缓解持续时间为 12.6 个月 [ 19 ]。
有关现实世界总体缓解率和现实世界无进展生存期的数据甚至更好。在接受一线卡马替尼治疗的患者（如我）中，系统总体缓解率为 90.9%，颅内（脑转移）总体缓解率为 87.3%，中位全身无进展生存期 (PFS) 为 14.1 个月 [ 20 ]。
晚期（27% 有脑转移）METex14 阳性 NSCLC 患者接受卡马替尼治疗。据观察，未接受过任何既往治疗的初治患者对卡马替尼的客观缓解率为 68%。所有患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 10.6 个月，中位总生存期为 18.2 个月。在初治组中，未达到中位总生存期，因为它超过了 18.2 个月 [ 19 ]。
卡马替尼治疗很方便：每天两次，每次两粒 200 毫克。
我很幸运。在活检显示肺部肿瘤和脑转移中存在 MET-ex14 之前，考虑到神经系统症状的进展和整个大脑的大量转移，计划开始进行全脑放射治疗 (WBRT) 治疗。可悲的是，根据 Mulvenna 等人的说法。 (2016)，全脑放疗对于患有脑转移的非小细胞肺癌患者没有产生任何生存优势。尽管总生存率保持不变，但治疗与显着的副作用相关[ 21 ]。 WBRT 与认知能力下降的高发生率以及对生活质量的有害影响有关[ 22 ]。
我特别不喜欢全脑放射治疗（WBRT）对智力和记忆造成的潜在损害。我将无法完成这本书。而且不会有生存上的好处。
其次，我是一名最近的中风幸存者，于 2022 年 3 月 15 日经历了与癌症相关的中风。从那时起，我通过创建一个新的神经元网络来操作我的左侧（之前瘫痪的）身体，几乎完全恢复了我的运动技能。身体。该神经元网络很容易受到 WBRT 造成的损害。此外，WBRT 本身可能导致中风和中风样事件[ 23 ]。
幸运的是，我从 2023 年 2 月 4 日开始接受卡马替尼治疗，而不是 WBRT。到 2 月 28 日，卡马替尼治疗使我的转移性脑病灶急剧消退。没有转移进展，也没有出现新的转移。根据 2023 年 4 月 10 日的测量，我的肺部肿瘤尺寸也急剧减小。
我的说话能力恢复得很快，所以我可以在五月份接受视频采访。我已经完成了一些论文 [ 13 , 16 , 24 ] 并从头开始写了几篇论文 [ 2 , 25 ]。在这段时间（2023年2月至4月），我获得了心灵的平静和有意义的生活的快乐。时间变慢了（没想到会出现这种现象），短时间内发生了这么多事情。我继续卡马替尼（MET 抑制剂）治疗并耐受治疗两个月后出现的副作用。
第 2 章：真正驱动突变的同质性
晚期癌症表现出明显的肿瘤内异质性，并伴有大量遗传和表观遗传改变[ 5,26,27 ]。这种复杂性凸显了使用靶向疗法或任何其他疗法治疗晚期和转移性癌症的挑战。从本质上讲，实现完全治愈仍然是难以捉摸的，这解释了为什么我用卡马替尼的治疗是姑息性的而不是治愈性的。
本章深入探讨了癌症复杂性的挑战，旨在阐明治疗意图的潜在途径。值得注意的是，我们所说的“治疗意图”是指将癌症的进展控制在一定程度，使患者可以与癌症共存但不会死于癌症。
这个叙述借鉴了我的个人经历，集中了我的癌症诊断，提供了可以推断到其他病例的见解。 2023 年 1 月 18 日对我的癌症进行的初步活检确定 METex14 是主要驱动突变，没有其他驱动突变的证据。 （注：对同一原发性肿瘤活检进行的全面重新分析（于 2023 年 5 月进行）揭示了 CDK4、PDGFR、FGFR 等的过度表达）。
与我的单一突变 (METex14) 一致，我的肿瘤突变负担 (TMB) 最初被确定为相对较低，每兆碱基有 3 个突变。 TMB 较低通常表明致癌突变数量较少。有人建议 [ 17 ]，“METex14 与已知的驱动突变相互排斥。”稍后将介绍全面的解释，将替代突变与合作突变进行对比。
我的案例体现了 Vogelstein 及其同事所描述的模型 [ 28 , 29 ]。正如 Reiter 等人所指出的。 (2018)，在个体患者中，绝大多数驱动基因突变对于所有转移都是常见的。并非所有转移瘤共有的驱动基因突变不太可能产生功能性后果[ 29 ]。一致认为，在 EGFR 突变 NSCLC 患者中，尸检显示克隆突变具有同质性，但不同转移中的过客亚克隆改变具有异质性 [ 30 ]。正如 Reiter 等人总结的那样。 (2019)，要点是真正的驱动基因突变存在于原发肿瘤中，而且都是转移瘤。 “通过对原发肿瘤进行单次活检，缺失所有转移灶中存在的功能性驱动基因突变的可能性为 2.6%”[ 28 ]。因此，个体转移病灶通常对靶向治疗有一致的反应。具体来说，“当在一个转移性病灶中观察到靶向治疗的肿瘤反应时，该患者的所有病灶通常都会对该治疗产生反应。” [ 28 ]。响应的时间和程度取决于许多因素[ 28 ]。就我而言，METex14 是最初在原发性肿瘤中发现的唯一驱动突变（研究了一组有限的基因）。同样的 METex14 是在其中一个脑转移瘤中发现的唯一突变（由于显而易见的原因，仅对一个脑转移瘤进行了活检）。 MET 抑制剂的成功治疗证实了 METex14 是一个驱动因素。卡马替尼治疗导致肺部原发肿瘤和大多数脑转移瘤缩小。没有一处转移瘤的大小有所进展。没有检测到新的转移。乍一看，似乎仅抑制 METex14 就可以永远控制癌症，所以我可以无限期地写这篇文章。不幸的是，这可能是真的，但概率极低。
第3章：对靶向单一疗法的几乎令人羡慕的抵抗
通过治疗选择，具有预先存在的耐药突变的单个细胞可以使整个肿瘤产生耐药性。除非肿瘤太小而无法包含任何具有耐药突变的细胞，否则这种耐药性不可避免地会出现。通过消除非耐药细胞，卡马替尼使耐药细胞得以繁殖并重新填充肿瘤。良好的治疗反应会导致耐药性的获得：预期的靶细胞被根除，来自单个细胞的耐药亚克隆可以重新填充肿瘤。 （注：即使是最有效和选择性最强的靶向药物也无法消除所有敏感细胞，因为一些耐药且不幸的“量子不幸”细胞仍然存在，稍后将讨论）。耐药细胞在繁殖前应被杀死。杀死一个细胞比杀死 10 个细胞中的所有 10 个细胞更容易。
2000年，令人惊讶的是第一个临床批准的靶向药物伊米替尼（Gleevec，STI-571）引起了耐药性[ 31 ]。然而，这并不奇怪。有效的靶向药物比化疗更容易引起耐药性[ 31 ]。正如我在 2002 年在题为“STI-571 必须选择耐药细胞，但‘没有细胞像龙一样从鼻孔喷出火焰’”的论文中提出的那样，多种靶向药物的混合物可能会解决这个问题，因为单一的靶向药物可以解决这个问题。 -针对组合的目标抗性突变在自然界中不太可能存在[ 31 ]。正如所强调的，“两种药物同时治疗比序贯治疗更有效。”序贯治疗没有治愈的机会，而联合治疗则提供了治愈的希望[ 32 ]。我认为联合靶向药物的主要目标是防止针对驱动突变的药物产生耐药性。就我而言，它是卡马替尼。其他药物联合使用的作用是防止卡马替尼耐药。
耐药机制包括靶向耐药（例如，阻止药物与其靶标结合的突变）和脱靶耐药（例如，其他驱动因素的改变）。例如，对 MET 抑制剂的耐药性可能源于 EGFR 和其他生长因子受体以及 Ras 的改变。稍后我将回顾耐药机制。然而，值得注意的是，脱靶耐药（例如 Ras、EGFR）可能会使癌症更具致癌性和侵袭性，正如 2002 年 Nature Rev Cancer 论文中所评论的那样 [ 33 ]。稍后我会回到这个话题。
第 2 部分：防止耐药性的组合
第四章：看得见的倒退中看不见的进步
治疗驱动的肿瘤进展在治疗反应（肿瘤消退）期间开始。
根据最简单的情况，所有癌细胞都具有驱动突变METex14（图1，黑色）。一种细胞还具有预先存在的 R1 突变，使该细胞对卡马替尼（MET 抑制剂）产生耐药性（图 1）。例如，R1可以是激活的EGFR、FGF、RET、PDGFR或能够替代METex14的其他GF受体。 （注：我正在介绍我用卡马替尼治疗 MET 驱动的癌症的医疗案例。此信息可以扩展到任何用靶向药物治疗的癌症。）。
图1
靶向单一疗法的反应进展轮次。
( A ) 治疗反应和肿瘤消退。卡马替尼治疗通过消除黑色 (METex14) 细胞来减小肿瘤大小（放射学消退）。红色（METex14+R1）细胞在放射学回归过程中增殖（看不见的进展）。 ( B ) 在最低点，红细胞增益=黑细胞损失。 ( C ) 可见的肿瘤进展。在增殖过程中，红细胞可能会发生 R2 突变，使其更具抵抗力（黄细胞）。
图 1：靶向单一疗法的反应进展轮次。
卡马替尼治疗会引起治疗反应：癌细胞数量和肿瘤大小减少。然而，具有抗性（R1）突变（MET+R1）的癌细胞（图1，红细胞）继续增殖。它们的增殖呈指数级增长[ 34 , 35 ]。首先，MET+R1 细胞的增加少于 MET 细胞的损失，因此肿瘤在放射学上消退（治疗反应）。具有预先存在的 R1 突变的细胞需要花费时间 (PFS) 才能繁殖到放射学上显着的数量，才能使进展在放射学上可见。 （例如，针对我的病情使用卡马替尼单药治疗的 PFS 为 14.1 个月 [ 20 ]）。但治疗反应期间会发生看不见的进展：MET+R1 细胞正在取代 MET 细胞（图 1）。我使用 METex14（驱动突变）和未知 R1（例如 K-RAS、EGFR 或其他 GF 受体的激活）讨论“响应/回归阶段的耐药进展”，因为我的驱动突变是 METex14。相同的逻辑适用于任何 GF 受体中的任何驱动 (D) 突变。一些脱靶 R1 突变可能会增加致癌潜力。因此，这可能是致癌性的真正进展。
此外，除了预先存在的突变之外，还有第二个抗性（R2）突变来源。我将它们称为“与扩散相关”。细胞在每次分裂期间都会产生一些突变[ 36 , 37 ]。因此，增殖的 MET+R1（图 1，红细胞）在每轮 DNA 复制过程中都会产生随机突变。偶然地，此类 R2 突变之一可以证实对卡马替尼的额外耐药性。这些 MET+R1+R2 细胞（图 1，黄色细胞）可能比 MET+R1 细胞更具攻击性和更恶劣。尽管肿瘤的大小暂时缩小，但其致癌性却有所进展（图1）。
我们可以制定粗略的表述：
规则1：预先存在的抗性突变（R1）存在的机会取决于细胞的初始数量和突变负担。
规则2：产生R2突变的机会取决于复制次数（与治疗持续时间和复制细胞数量成正比）和突变率。
规则 3：脱靶耐药突变可以使癌细胞更具致癌性。
抗性选择可能会导致更高的致癌表型[ 38 ]。
第5章：疾病稳定
我认为稳定的疾病可能掩盖了“回归过程中的进展”（图2A）。在疾病稳定的情况下，治疗不会改变肿瘤大小（图2）。该药物可能会抑制增殖，但不会杀死癌细胞（图 2B）。然而，为什么稳定的疾病不是无限期稳定的呢？为什么尽管持续治疗但最终还是进展？癌症如何产生耐药性？
图2
两种稳定疾病模型。
( A ) 敏感细胞（黑色 METex14）的损失等于抗性红色（METex14+R1）细胞的增加。 ( B ) 卡马替尼抑制黑细胞增殖但不杀死它们。耐药细胞数量很少且增殖缓慢。有关标签，请参见图1 。绿色箭头：细胞总数，肿瘤大小。
图 2：两种疾病稳定模型。
根据“回归过程中的进展”模型，当药物杀死敏感（黑色）细胞时，耐药（红色）细胞会取代它们（图2A）。最初，肿瘤大小不会改变并保持稳定。当大多数敏感（黑色）细胞被消除时，耐药（红色）和更致命的癌细胞呈指数增殖，导致可见的肿瘤进展。
第 6 章：可见肿瘤进展结束 PFS
在放射学肿瘤消退过程中，耐药细胞呈指数增长。由于耐药克隆的指数增长，这种无形的增长变成了可见的疾病进展[ 34 , 35 ]。就我而言，尽管持续使用 MET 抑制剂卡马替尼进行治疗，肿瘤消退后也会出现明显的肿瘤进展。最终，耐药（MET+R1）细胞的增加将超过敏感（MET）细胞的减少（图1）。看不见的致癌进展转变为可见的肿瘤大小增长，结束无进展生存期（PFS）。本质上，可见的放射学进展是在回归过程中观察到的不可见进展的延续。复发的肿瘤具有与初始肿瘤不同的细胞组成（图1）并且更致命。人们普遍认为，一旦出现耐药性，治疗选择就会减少，并且患者最终会死亡。
那么，下一步是什么？
第7章：一旦肿瘤产生耐药性，游戏可能就输了
单独使用 R1 抑制剂作为单一疗法，不能抑制肿瘤生长（图 3），因为 METex14 仍然可以驱动肿瘤生长，反映了初始肿瘤生长（诊断前）的驱动方式。单独使用卡马替尼不再有效，因为除了 METex14 之外，所有细胞都已表达 R1 突变（图 3）。在MET抑制剂存在下，R1可以替代METex14，并且在R1抑制剂存在下，METex14可以替代R1。只有卡马替尼和 R1 抑制剂的组合才能抑制耐药（红色）细胞（图 4）。显然，需要两种药物来消除具有两个可以相互替代或替代的突变靶点的细胞。
图3
依次治疗是徒劳的（脱靶耐药情况）。
( A ) 卡马替尼治疗可消除黑细胞。 （参见图 1的标签）。 ( B )用R1抑制剂治疗。所有类型的细胞都会增殖。
图 3：按顺序治疗是徒劳的（脱靶耐药情况）。
图4
复发后使用，而不是从一开始就使用，卡马替尼和R1抑制剂的组合不能影响“黄色”细胞。
( A ) 卡马替尼治疗可消除黑细胞。 ( B ) 组合处理消除了黑色和红色细胞，但没有消除黄色细胞（参见图 1的标签）。蓝色单元格是 METex14+R1+R2+R3。
图4：在复发后使用，而不是从一开始，卡马替尼和R1抑制剂的组合不能影响“黄色”细胞。
在诱导消退的同时，不幸的是，这两种抑制剂（MET 和 R1）的组合无法治愈复发的耐药肿瘤。可能为时已晚。在卡马替尼单药治疗期间，耐药“红”细胞增殖并获得增殖相关突变，R2（耐药 2）“黄细胞”。形象地说，红细胞变成黄色（图 4）。这些（METex14+R1+R2）细胞甚至可以抵抗两种药物的组合。用两种药物组合治疗复发肿瘤（图4B）与用卡马替尼单一疗法治疗初始肿瘤（图4A）相似。
我根据我的肺癌变体概述了一个模型，该变体具有 METex14 驱动突变并接受了卡马替尼治疗。该模型可应用于任何具有驱动突变并接受单一疗法的癌症。遗憾的是，根据当前的医疗实践，单一疗法一直持续到肿瘤产生耐药性并出现明显进展为止。只有这样，肿瘤学家才会改变治疗方法。这可能已经太晚了。通常，靶向治疗会改为化疗，而化疗通常不会延长该阶段的生存期。
第8章：从一开始就需要使用组合
理论上，联合治疗应该在治疗开始时就开始（图5）。通过消除一些耐药细胞，联合治疗可以预防或延缓肿瘤进展和获得耐药性。相比之下，从长远来看，序列药物无法控制癌症（图3和图4）。因此，应在回归阶段添加组合（图 5）。这个结论可以基于纯逻辑和最简单的模型（图1-5）。
图5
联合治疗可以治愈癌症。
有关标签，请参见图1 。
图 5：联合治疗可以治愈癌症。
使用不同的方法，许多研究得出了完全相同的结论。
根据 Sabnis 等人的说法，理想情况下应在疾病进展之前使用联合用药 [ 39 ]。正如 Bozic 等人所说，“同时给予两种药物的联合疗法比依次使用药物的序贯疗法更有效”。此外，“序贯治疗没有治愈的机会，而联合治疗则提供了治愈的希望[ 32 ]。根据迪亚兹等人的说法。 “在治疗开始时，少数对任何靶向药物具有抗性的细胞总是存在于大型实体瘤中，并且一旦进行治疗，这些细胞就会克隆性扩增。因此，当使用单一药物时，肿瘤复发就是既成事实”[ 40 ]。
耐药性可能在初次诊断时就以耐药激酶突变的亚克隆池或同时发生的驱动突变的形式出现[ 41 ]。开始联合治疗有助于从一开始就防止耐药性的产生[ 39 ]。抗性突变对于治疗早期识别或预测至关重要，因为它们可能会迅速限制靶向治疗的疗效[ 39 ]。
关键词是“预期”
就我而言，预期的耐药性很可能是由于（A：靶向）MET 激酶结构域的二次突变和（B：脱靶）EGFR、ERBB2、RET 和其他受体激酶的改变（参见第 1 节）三）。理论上，驱动抑制剂，例如卡马替尼（在我的例子中），可以与预期耐药性抑制剂之一（R1）联合使用。针对预期耐药性的每种组合的治疗应该是短暂的（一个月），然后应该用下一种抗耐药性药物替代。就我而言，抗耐药药物应该是II型抗MET药物（卡博替尼）和抗EGFR/ERBB2药物（阿法替尼）。它们与卡马替尼的组合可以顺序使用（图6）。
图6
假设方案：针对序列中预期的耐药突变。
每种药物均与卡马替尼（黑色）结合使用。红色——预期的阻力变化。卡马替尼不会产生突变，它会选择突变。因此，每个突变体都预先存在卡马替尼治疗。
图 6：假设方案：针对序列中预期的抗性突变。
卡马替尼不会产生突变；它为他们选择。因此，没有理由等待预先存在的突变的倍增。当肿瘤产生耐药性并进展时，我们无法消除所有这些细胞。
在通过液体（或任何）活检检测到预期的耐药突变之前，应先瞄准它。然而，如果预期的突变并不预先存在并且由于意外的突变/改变而产生耐药性怎么办？尽管如此，它仍然非常值得尝试。仅针对两种常见的预期突变可能会阻止 50% 的耐药结果（在我的例子中）（图 6）。简而言之，这种策略将接近治愈的机会从零增加到 50%。差异是深远的。它为数百万绝望的患者带来了巨大的希望。
第9章：抗耐药药物联合治疗应延长缓解期
在最简单的模型中，在治疗之前，所有细胞都包含驱动 (D) 突变（在我的例子中为 METex14），并且一个细胞包含额外的 R1 突变。 R1 使细胞对 D 抑制剂（在我的例子中是卡马替尼）产生耐药性。当 R1 在 METex14 驱动的细胞中表达时，在没有治疗的情况下不提供选择性优势。 METex14 和 R1 甚至可能是相互排斥的突变。仅当 METex14 被卡马替尼抑制时，R1 才会替代（替代）METex14，并且克隆 METex14 + R1 在卡马替尼诱导的肿瘤消退过程中开始呈指数增长。
有几个原则：
(a) 当存在一个耐药细胞时，抗耐药（抗 R1）药物在预防耐药方面最为有效。杀死一个细胞中的一个的机会远高于杀死百万个细胞中的百万个细胞的机会。后面的任务实际上是不可能的。因此，等待肿瘤进展才开始联合治疗是错误的。
(b)抗耐药药物单独使用没有效果，必须与抗D药物（我的例子是卡马替尼）联合使用。抗R1药物在临床试验中会失败。
(c) 由于在治疗开始时仅存在一个（或几个）R1 细胞，因此两种药物（卡马替尼和抗 R1）的组合以及卡马替尼单一疗法将产生相同的初始治疗反应。这可能会传达抗 R1 药物无效的误导性印象。
(d) 该组合可延长 PFS（和总生存期）并可能实现治愈。
(e) 就我而言，METex14 是驱动突变，卡马替尼引起快速治疗反应。我建议在最初的肿瘤抑制后应添加抗耐药药物。如果 R1 未知，则可以通过对 MET 抑制剂获得性耐药性的统计数据来确定预期 R1。
预期的 R1 是什么？
靶向改变（METex14 的二次突变）占耐药病例的 33% [ 42 , 43 ]。 I 型 MET 抑制剂（例如卡马替尼）选择耐药突变，包括 D1228X 和 Y1230X。 II 型 MET 抑制剂如卡博替尼可用于预防这种类型的耐药性[ 44 ]。针对 I 型的耐药突变对 II 型敏感，反之亦然[ 45 ]。 I 型和 II 型 MET 抑制剂（例如卡马替尼和 Merestinib）的组合在细胞培养物中未产生耐药克隆 [ 46 ]。卡博替尼（Cabozantinib）是一种 II 型 MET 抑制剂，对 I 型 MET 抑制剂获得性耐药的患者引起了缓解[ 47 ]。同时使用 I 型和 II 型 MET 抑制剂治疗可能会延迟“靶向”MET 耐药突变的出现[ 46 ]。
我建议卡马替尼显示疗效后，暂时辅以卡博替尼。这可能会消除 1/3 的预期阻力结果。
常见的脱靶耐药机制涉及 EGFR、ERBB2/HER2、ERBB4/HER4、KRAS 和 PI3K 通路的激活 [ 42 , 43 , 48 – 50 ]。由于EGFR 扩增而导致的卡马替尼耐药很常见 [ 43,48,49 ]。 MET 和 EGFR 的双重抑制被提议用于治疗耐药 METex14 肺癌[ 49 ]。我建议联合使用卡马替尼和阿法替尼（EGFR 家族的抑制剂：EGFR、HER2 和 ErbB4）。事实上，卡马替尼耐药的非小细胞肺癌细胞系对卡马替尼与阿法替尼的组合有反应[ 51 ]。
为了有效预防耐药性，卡马替尼应与针对最预期耐药机制的药物联合使用。此类组合应在短暂的持续时间内（几周）按顺序使用（参见图 6）。稍后将更详细地讨论该策略。
为了防止耐药性，卡马替尼应与针对大多数预期耐药机制的药物联合使用，并按顺序短暂（几周）使用此类组合（图 6）。我们稍后会讨论这个问题。
遗憾的是，这些建议尚未在临床实践中得到实施。标准做法包括持续单一治疗直至肿瘤进展，此时所有细胞均表达 R1 耐药性。而且，在大多数情况下，游戏都会失败。
第10章：组合是关键
Bert Vogelstein 及其同事 [ 28、29、32、37、40、52、53 ]、Razelle Kurzrock及其同事 [ 54 – 60 ]以及许多其他杰出肿瘤学家的工作令人信服地表明，联合用药对于预防耐药性是必要的。
正如迪亚兹等人所说。 2012 年，一个大的转移瘤包含许多具有不同预先存在的突变的细胞，这些突变赋予了药物耐药性。复发时间是亚克隆重新填充病变所需的时间间隔。为了使这些缓解持续更长时间，需要针对至少两种不同途径的联合疗法[ 40 ]。
在对单一疗法（卡马替尼，在我的例子中）产生治疗反应后，应立即将其与潜在的抗耐药药物联合使用。遗憾的是，这种方法并未在临床实践中使用。
正如正确指出的那样：“肿瘤学中普遍不愿联合用药可能是医学规则的例外。事实上，药物组合在医疗实践中是常规的。癌症患者经常患有多种合并症，被发现需要服用多种药物。
因此，医生通常会开出个性化药物组合——肿瘤学除外”[ 55 ]。 “由于治疗或时间压力，肿瘤代表了由克隆进化驱动的‘移动目标’。病程早期的创新组合疗法可能有助于对抗癌症的异质性”[ 55 ]。
在 2006 年从癌症研究转向衰老研究之前，我专注于基于机制的药物组合。这早于靶向治疗时代，因此我探索的组合包括靶向药物和细胞毒性药物，旨在提高组合的选择性[ 31,61-67 ]。正如仅用一个字母不能写一本书，仅用一种颜色不能创作一幅画一样，癌症应该通过合理设计的药物组合来治疗[ 13 , 68 ]。
第 11 章：我对癌症靶向组合的看法
在这里，我建议“在肿瘤进展之前针对预期的耐药性”或在其变得可见之前“针对看不见的”耐药性。至关重要的是，我区分了替代改变和合作改变。
我的重点是替换更改。例如，EGFR（或其他 GF 受体激酶）可以替代卡马替尼抑制的 METex14。这导致卡马替尼敏感细胞被耐药细胞取代。另一个例子，具有二次 D1228X 突变的 METex14 可以取代 METex14，当靶向天然 METex14 时，会导致癌症。驱动突变（METex14，在我的例子中）和替代改变 R1 应该同时抑制，而不是顺序使用组合。一些替代突变甚至可能在诊断时（治疗前）是相互排斥的。
相反，协同改变在治疗前共存并且相辅相成。这些通常涉及 (a) K-RAS、EGFR 或 MET 等的驱动突变，以及 (b) 细胞周期制动失活，例如 p53、Rb 和 p16（CDK4/6 的抑制剂）的丢失、p53 和 Rb，或 CDK4（使 Rb 失活）和 MDM2（使 p53 失活）过表达。例如CDK4放大和METex14配合。合作变更不能相互替代。针对其中每一个都会损害其他致癌潜力。因此，MET 抑制剂 (capmatinib) 和 CDK4 抑制剂 (abemaciclib) 应交替给药。
在其他情况下，需要同时针对合作变更进行定位。考虑具有 METex14 和替代 MET 的耐药突变 R1（EGFR、HER2、RET、ALK、FGFR、K-RAS）之一的癌细胞。 METex14 和 R1 都与 CDK4 协同工作。因此，靶向 CDK4 会损害 R1 驱动癌症生长并充当 MET 替代品的能力。因此，MET 抑制剂 (capmatinib) 和 CDK4 抑制剂 (abemaciclib) 应一起给药。我稍后会讨论这个问题。但我必须透露，我已经在治疗中使用了这些组合。我的肺肿瘤活检被重新检测，发现 CDK4 过度表达（协同改变）、PDGFR、FGFR（替代改变）过度表达和未知的 RET 突变。所有三种替代改变都是乐伐替尼的目标，乐伐替尼也抑制 VEGFR。
组合包括(a)卡马替尼+仑伐替尼(C+L)和(b)卡马替尼+仑伐替尼+abemaciclib(C+L+A)(图7 )。 Abemaciclib 也可以单独使用，进行短期治疗，以允许卡马替尼短暂休息，以减少卡马替尼引起的水肿。
图7
我的治疗的大致模式：过去和（我）期望的未来。
绿色：过度表达或警觉的基因，乐伐替尼的靶点。灰色：CDK4 过度表达。红色：预期的电阻变化。
图 7：我的治疗的大致模式：过去和（我）期望的未来。
即将推出的部分的前奏
不幸的是，我没有得到先发制人的组合治疗。对于标准肿瘤学家来说，这种方法似乎太奇怪了：针对看不见的东西，或者在通过任何方式检测到耐药性之前预防耐药性，越早越好。对我来说可能已经太晚了，但我的书将来会改变患者的命运。
在 Kurzrock 教授及其同事、杰出肿瘤学家和药物组合倡导者的支持下，我接受了我称之为“同时发生的组合”的组合类型。这涉及针对治疗前活检中发现的同时发生的改变（我稍后将探讨这个主题，比较先发性组合与同时发生的组合）。我使用这些同时发生的组合（Cap+Len 和 Cap+Len+Abe）进行的治疗引发了急性治疗反应，使一些脑转移瘤看不见，但随后出现了类似的快速进展。这令人费解。为什么在多个转移同时对整个组合的耐药性发展得如此之快？对于这种快速逆转有一个有趣的解释。根据这个解释，我开始了配套治疗。现在，我必须在这个非凡的主题上暂停这本书。尚未进行脑部核磁共振检查以验证治疗效果。我们很快就会知道。如果疾病继续发展，那么我就无法完成这本书。尽管如此，我还是会在https://www.mikhailblagosklonny.com/blog/上发布草稿。
即将推出
第三部分：MET 抑制剂耐药性：针对预期耐药性。
对 EGFR 抑制剂的耐药性：针对预期耐药性。
治疗 EGFR 突变型肺癌的先发性组合：奥希替尼、阿法替尼和卡马替尼 (OAC)。
治疗 METex14 肺癌的先发性组合：卡他米尼、阿法替尼和卡博替尼 (CAC)。
第四节：针对同时发生的改变：合作改变和共同驱动因素。序列与组合。与血管生成抑制剂联合使用。
我的组合治疗：卡马替尼、乐伐替尼、Abemaciclib (CLA)。
第五节：我的治疗中使用放射疗法。
第六部分：循环疗法组合及其与目标组合的顺序。
第七节：雷帕霉素的抗癌组合。
第八节。量子不幸和持久细胞。
第九部分：针对非遗传和正常途径是癌细胞和正常细胞。
第十部分：我应该如何被对待（理想情况和现实）。
利益冲突
作者没有需要声明的利益冲突。
资金
本文没有使用任何资金。
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感谢楼主分享！国外的例子论坛里确实不太看到，看到一些之前没听说过的靶向药和方法，总之科技在发展进步，终有一天攻克这一难题，道阻且长，前途光明，预祝楼主家和大家新春愉快！ 感谢分享，了解一些不知道靶向药知识，这对于患者真的非常有用，希望医生可以快点出新的文章
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