重磅】ELCC最新随访结果：肺癌新药Tagriss（AZD9291）无进展生存期长达19.3个月
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2016-04-15 02:31:00
在4月14日召开的2016年欧洲肺癌大会（ELCC）上，阿斯利康又公布了osimertinib一线或二线治疗NSCLC患者的最新扩展随访数据，进一步证实了osimertinib此前在AURA项目中已观察到的疗效和安全性。
FDA在去年11月13日以加速批准的方式提前3个月批准了阿斯利康的Tagrisso（osimertinib，奥希替尼），用于二线治疗携带EGFR T790M突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。FDA的批准依据是AURA项目中两项II期研究的结果，显示Tagrisso对接受EGFR抑制剂治疗后疾病恶化NSCLC患者的客观应答率（ORR）分别为57%和61%。
所谓加速批准是FDA基于可预测药物临床获益（比如延长总生存期）的替代终点来批准药物上市。在加速批准情况下，制药企业在药品上市后需要继续进行确证性临床研究，进一步评估药品的临床获益情况。加速批准可以缩短药品上市时间，让患者更早获得更具希望的治疗药物。
目前约30%~40%的亚洲NSCLC患者在确诊时携带EGFR突变，高达2/3的患者在接受现有EGFR抑制剂治疗后会发生耐药，后续治疗选择非常有限。T790M突变与50%~60%的EGFR抑制剂耐药有关，Tagrisso正是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物，预计年销售峰值可达30亿美元。
在4月14日召开的2016年欧洲肺癌大会（ELCC）上，阿斯利康又公布了osimertinib一线或二线治疗NSCLC患者的最新扩展随访数据，进一步证实了osimertinib此前在AURA项目中已观察到的疗效和安全性。
在AURA I期研究中，60例EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者接受了osimertinib 80和160mg一线治疗。最新随访数据显示ORR为77%，无进展生存期（PFS）为19.3个月；其中55%的患者在18个月内没有进展。至数据统计截止时，中位缓解持续时间尚不可计算，其中53%的患者在18个月内维持缓解。
上述60例一线治疗患者中，5例患者在诊断时即确定携带T790M突变。这5例患者都显示了持续缓解。最常见的3级以上不良事件包括皮疹（2%），腹泻（3%）以及甲沟炎（3%）。所有3级及以上不良事件均发生在160mg剂量组。
在AURA II期研究中，411例EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者使用osimertinib 80mg进行二线治疗。最新随访结果显示，PFS为11个月，ORR为66%，中位缓解持续时间为12.5个月。3级以上治疗相关不良事件包括皮疹（<1%），腹泻（<1%），皮肤干燥（0%），甲沟炎（0%）。有12名患者出现间质性肺病（3级及以上为2%），有1例患者出现高血糖症，有14例患者出现QT间期延长。
阿斯利康全球药物开发部临床肿瘤副总裁Klaus Edvardsen表示：“在osimertinib作为EGFR突变阳性非小细胞肺癌一线治疗的I期研究中，我们看到一致且持续的缓解结果。大部分病例都显示，缓解至少持续了18个月，其中包括一组在诊断时即检测出T790M突变的患者。目前正在进行的FLAURA III期试验将会进一步考察osimertinib 80mg作为一线疗法的潜力。”
本帖最后由 草船借箭 于 2016-7-4 20:48 编辑
Osimertinib在软脑膜（LM）转移的NSCLC患者中的活性：I期研究BLOOM结果更新
第一作者：James Chih-Hsin Yang, National Taiwan University Hospital andNational Taiwan University Cancer Center, Taipei, Taiwan
背景：LM转移是NSCLC疾病进展的一种严重类型，预后不良。Osimertinib（AZD9291）是口服强力不可逆EGFR-TKI，对活化（EGFRm）和T790M耐药突变具有选择性。我们汇报具有LM疾病的EGFRm NSCLC患者的I期BLOOM研究（NCT02228369）的更新数据。
方法：纳入具有EGFRm在前线EGFR-TKI治疗进展后，脑脊液（CSF）细胞学阳性证实LM转移的进展期NSCLC患者。Osimertinib 160 mg Qd治疗。根据CSF细胞学，颅内（IC）影像，神经检查等评估疗效。使用微滴式数字PCR检测CSF的EGFRm DNA。
结果：截止2015年12月30日，20名患者服药。其中7名服药≤3周。最长治疗持续时间为37周。12名达到12周IC影像评估者，7名具有影像学改善，2名SD，3名未评估（NE）。12名达到12周神经学评估的患者，7名有症状者中，3名改善，1名无变化，3名仍然无症状。9名具有治疗前和治疗第2周期第1天时间点CSF样本者，8名具有EGFRm DNA拷贝数降低，5名患者具有＞50%的降低，维持超过4个月。5名患者退出试验。5名剂量中断，2名减量至80 mg。最常见治疗相关AEs为皮肤反应（n=15）和腹泻（n=8）。1名患者发生3级中性粒细胞减少症（3天剂量中断后恢复至2级，重新开始80 mg）。
结论：160 mg Qd的Osimertinib在多线治疗的LM转移EGFR突变NSCLC患者中的初步安全性和活性结果令人振奋。
临床试验信息：NCT02228369
Abstract 9003 Oral AbstractSession, Mon, 9:45 AM-12:45 PM
AZD3759，一个CNS穿透EGFR抑制剂，治疗脑转移（BM）和脑膜转移（LM）NSCLC的I期研究
第一作者：Myung-Ju Ahn, Division of Hematology and Oncology, Department ofMedicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine,Seoul, South Korea
背景：AZD3759是第一个为有效透过血脑屏障治疗中枢神经系统（CNS）转移而设计的EGFR抑制剂。我们汇报I期开放标签多中心AZD3759治疗进展期EGFRm+ NSCLC患者的安全性，药代动力学（PK），有效性和生物标志物的数据。
方法：纳入EGFRm+至少一线EGFR TKI治疗和一线化疗进展后的NSCLC患者。首要目标是安全性和耐受性，次要目标包括但不限于PK和抗肿瘤活力。设5个剂量组（从50 mg bid到500 mg bid），每组里至少2个BM，1个LM。
结果：截止2015年12月30日，29名患者入组，21名具有可测量BM，5名具有LM，3名具有不可测量/无BM & LM。17/29名进行过脑放疗。AZD3759剂量升至300 mg bid时耐受性良好，治疗最长持续时间＞40周。最常见AEs包括皮疹（一共45%，17%≥3级）和腹泻（一共59%，3%≥3级）。在剂量≥100和200 mg bid时，游离血浆谷浓度和CSF暴露分别高于pEGFR IC50和IC90。在20名具有RECIST可测量BM的患者中，8名脑部肿瘤缩小，3名具有确认的PR，3名未确认的PR。5名LM患者，3/4在一周治疗后CSF肿瘤细胞具有＞50%的pEGFR抑制，4/5LM患者CSF中具有＞50%的肿瘤细胞数量降低。1名300 mg bid的LM患者CSF肿瘤细胞消失，脑MRI和CNS症状改善。
结论：AZD3759耐受性良好，可达到充分的CNS浓度，在剂量爬坡阶段具有良好的抗肿瘤活性。II期研究已经开始。会议上将公布更新的临床数据。
临床试验信息：NCT02228369
Tagrisso（Osimertinib，AZD9291）耐药对策
2016-06-30 老马 希望树
第一代EGFR TKI易瑞沙、特罗凯和凯美纳，第二代EGFR TKI阿法替尼的主要耐药机制均是T790M突变，见表1，AZD9291正是针对T790M突变设计的第三代EGFRTKI，无进展生存期9个月，总有效率61%，然而AZD9291的耐药同样不可避免。
1AZD9291耐药机制
AZD9291获得性耐药突变的机制包括：EGFR C797S突变，FGFR1扩增，HER2扩增，cMet扩增或MAPK旁路途径激活，组织学转变（部分转成小细胞肺癌），或复合其它基因突变。
1.1 EGFR C797S突变
AZD9291与半胱氨酸C797在ATP结合位点形成共价键，C797S突变影响了共价键的结合，类似BTK抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）的耐药机制。一项针对15名AZD9291耐药患者的研究发现，共有6名患者获得C797S突变（40%），均同时具有EGFR Del19+T790M。另一项针对67名AZD9291耐药患者的研究发现，共有15名患者获得C797S突变（22%），均同时具有EGFR +T790M，C797S突变在EGFR 19突变的患者中比例比EGFR 21突变的患者中高的多（30%比8%）。
体外实验发现，C797S突变分三种情况，见图1。如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，则可以使用一代和三代药物联合使用方式。但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上，也就是顺式模式，则对所有EGFR TKI耐药。还有一种情况是19外显子缺失的情况下，直接出现了C797S，那么这个情况也可以继续使用第一代抑制剂。
WZ4002等不可逆EGFR TKI的耐药研究发现CDK4/6抑制剂或PKC412可以对付T790M+C797S，但所需剂量很大，在人体中不可行。而今年自然杂志刊登的第四代EGFRTKI EAI045与爱必妥联合方案在体外实验显示有效，但实际效果需要经临床试验验证。
1.2 HER2扩增
该类比例约10%，多数为EGFR突变伴随HER2扩增、T790M缺失，也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M，转移病灶HER2扩增、T790M缺失。
1.3 cMet扩增
该类比例约10-15%，多数为EGFR突变伴随cMet扩增、T790M缺失，也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M，转移病灶cMet扩增、T790M缺失。1.4 SCLC该类该比例约2%，可联用依托泊苷（Etoposide，VP16）口服化疗药。1.5MAPK旁路途径激活该类比例未知，阿斯利康推荐的解决方案是联合Mek抑制剂司美替尼，临床结果显示疗效不错。1.6其它基因突变AZD9291临床组继发耐药患者中各发现一名FGFR1扩增，Kras突变，和Braf突变。
1.7L844V和L718Q突变
体外实验中还发现了EGFR L844V和L718Q耐药突变，但尚未在实际患者中发现，该二种突变对阿法替尼敏感。
2 解决方案
目前各国NSCLC治疗指南并没有给出AZD9291耐药后的治疗方案，图2所示方案和表2联合用药剂量表并无循证医学证据，仅供病友们讨论，请切勿模仿套用。
本帖最后由 草船借箭 于 2016-7-4 21:26 编辑
兵马未动，粮草先行：AZD9291的耐药机制在何方？
肿瘤资讯 2015-10-25 11:15:00
超过1/3的亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在经典的EGFR基因突变，多个临床试验表明，第一代可逆性的的EGFR-TKIs可以显著地延长伴有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。但这些患者几乎都在1年内发生耐药。新一代TKI AZD9291的耐药同样不可避免。目前，AZD9291的耐药机制仍知之甚少。为此，来自首尔国立大学的Dae Seog Heo教授在AZD9291耐药后的再活检标本中研究了其耐药机制
背景：表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶区基因突变可导致EGFR下游信号通路（包括MARK，PI3K/AKT，JAK/STAT等）的持续活化而促进肿瘤细胞的增殖。超过1/3的亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在经典的EGFR基因突变，即19号外显子缺失及21号外显子L858R突变。多个临床试验表明，第一代可逆性的的EGFR-TKIs可以显著地延长伴有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。但这些患者几乎都在1年内发生耐药。研究发现，大约50%的第一代EGFR-TKIs耐药是由于EGFR基因20号外显子出现T790M突变。针对这种耐药机制，新一代、突变选择性、不可逆的EGFR-TKIs（包括AZD9291、CO1686等应运而生并显示出可喜的疗效 ,。然而AZD9291的耐药同样不可避免。目前，AZD9291的耐药机制仍知之甚少。为此，来自首尔国立大学的Dae Seog Heo教授在AZD9291耐药后的再活检标本中研究了其耐药机制 。
方法：4个对第一代EGFR-TKIs耐药的患者被证实同时存在19号外显子缺失和T790M突变并参加了一项AZD9291的一期临床试验（NCT01802632，20-80mg/d）。AZD9291耐药后，患者接受再活检。其耐药后的标本用于研究EGFR基因状态变化、旁路激活以及组织学转变。
结果：4个患者的最佳疗效均为部分反应（中位反应时间9个月，[范围，9-11月]）并最终出现AZD9291耐药。3个患者的耐药肿瘤组织中EGFRT790M突变克隆较耐药前明显下降（<1% vs. 12%-36%）：1个患者出现EGFRLREAT747del/T790M双突变克隆消失，2个患者伴随有NSCLC向小细胞肺癌转变和局部FGFR1扩增。第4个患者的耐药肿瘤中EGFR19del/T790M双突变仍然存在，但出现EGFR配体的过表达。
结论：AZD9291继发耐药的机制可能包括EGFRT790M突变克隆消失伴随旁路激活；肿瘤细胞的组织学转变和EGFR配体依赖的活化。
小编点评：晚期NSCLC的治疗是精准医疗的范例。10余年前，IPASS研究揭开了晚期NSCLC靶向治疗的序幕。如果把恶性肿瘤比喻成敌人，那么驱动基因犹如敌方粮草。“兵马未动，粮草先行”，断敌“粮草”，就可以扼杀肿瘤。近十年来，我们对NSCLC这个敌人的“粮草”来源研究得越来越清楚（图1），也成功地开发出了断其粮草的武器。但我们的敌人同样非常狡猾，在遭受第一轮“断粮草”的打击后，进化出新的“粮草”来源，发起新一轮的攻势（图2）。可以说，与肿瘤的战争旷日持久，制敌之道在于及时找到其粮草来源。如今，相同的故事又发生在第三代EGFR-TKI这个头上顶着光环的明星小分子身上。当我们还沉浸在第三代EGFR-TKI成功克服第一代EGFR-TKI耐药的喜庆中时，第三代EGFR-TKI的继发耐药已悄然来临。前期一些体外试验发现，第三代EGFR-TKI的耐药机制可能包括MAPK1扩增、继发EGFR C797S突变和RAS信号通路激活。在本研究中，研究者通过分析AZD9291耐药标本的遗传学改变和病理学改变，发现了其潜在的耐药机制。可以看出AZD9291的耐药也不是很新鲜的手段，无非是旁路激活、组织学转变或依赖于EGFR配体的活化。了解这些耐药机制有助于开发特异性的治疗手段。可以看出，在靶向治疗的时代，及时发现“敌方粮草来源”是最关键的一步。而再活检或动态活检及新一代测序技术无疑是获取敌方粮草情报的关键手段吧。
图1. 非小细胞肺癌（肺腺癌）的驱动基因示意图。
图2. 第一代EGFR-TKI的耐药机制模式图。
参考文献
. Hong S, et al. A large-scale cross-sectional study of ALK rearrangements and EGFR mutations in non-small-cell lung cancer in Chinese Han population. Sci Rep. 2014 Dec 1;4:7268. doi: 10.1038/srep07268.
. Jänne PA, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer.
. Sequist LV, et al. Rociletinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1700-9. doi: 10.1056/NEJMoa1413654.
. Kim TM, et al. Mechanisms of Acquired Resistance to AZD9291, a Mutation-Selective, Irreversible EGFR Inhibitor. J Thorac Oncol. 2015 Oct 15.
. Ercan D, et al. Reactivation of ERK signaling causes resistance to EGFR kinase inhibitors. Cancer Discov. 2012 Oct;2(10):934-47. doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0103.
. Thress KS, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med. 2015 Jun;21(6):560-2. doi: 10.1038/nm.3854.
. Eberlein CA, et al. Acquired Resistance to the Mutant-Selective EGFR Inhibitor AZD9291 Is Associated with Increased Dependence on RAS Signaling in Preclinical Models. Cancer Res. 2015 Jun 15;75(12):2489-500. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3167.
https://www.liangyihui.net/doc/detail?id=2332&from=timeline&isappinstalled=1
耐药后做基因检测,然后根据突变用药,有几个人能做到,大部分人是盲吃.
草船借箭 发表于 2016-7-1 15:30
FDA否决了 rociletinib（CO-1686）通过快速审批的申请
摘 要：近期 FDA 肿瘤药物顾问委员会小组否决了 roc ...
否决的是快速申请，说的很清楚就是有效性没有号称的那么高，而且安全性还存在问题，等待三期临床的结果。药品公司都想快点通过申请，好快点赚钱。
感谢草船兄，费心了！
你好，我妈妈2014年12月检查确诊为肺腺癌（脑转）
2014.12.27 使用易瑞沙（英），
2016年1月开始嗜谁，2月开始逐渐出现各种脑转症状，4月大小便失禁，语言清晰，但没办法沟通，吃饭需要喂食偶尔有呕吐，没法行走，有时能认人，有时不能认人，期间照样用易瑞沙，
2016.4 尝试放疗，但妈妈没办法配合，放疗没做成，
2016.4.25 9291（80mg）脑转症状严重，慢慢地发展为晚上基本没睡，躺在床上说话，口齿不清，不知道说啥，而且双手会向上伸，挥动，
2016.5.15 9291（80mg）+易（英）效果稍微好些，双脚有点力气，语言也清晰了，但还是无法沟通
2016.5.26 9291（100mg）没见到好转，
2016.6.11 9291（120mg）没见到好转，
2016.6.21 9291（100mg）+804（45mg）没见到好转，腹泻越来越严重，到第15天腹泻4次，
2016.7.69291（100mg）
这半年来，有间断使用过甘露醇和地米等，现在一天大部分时间都在睡觉，一天只能喂两次的米糊食物，再喝些果汁，常呕吐，喂食困难，常常喂没两口，就睡着了，而且没办法咀嚼，药物也都是兑水喝下去的，大部分时间都是躺着的，左眼耷拉，左边嘴角下垂，人非常瘦，没办法沟通，有时会说肚子痛等。
真心求助，有什么治疗的办法吗？
谢谢！
含语凝馨 发表于 2016-7-9 19:26
你好，我妈妈2014年12月检查确诊为肺腺癌（脑转）
2014.12.27 使用易瑞沙（英），
2016年1月开始嗜谁，2 ...
9291联合184
zwcxkboy 发表于 2016-7-9 22:22
9291联合184
184不能拆开来兑水服用，目前妈妈只能用喝药，没办法吞服。