9291+184耐药，真的到了靶向之路的天花板吗？

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本帖最后由超坚强于 2022-7-5 07:34 编辑

   A. 病情描述
   病人是我母亲，64岁，无吸烟历史，但家人吸烟。2015年12月确诊肺腺癌，最大病灶35mm*34mm，双肺多发转移。（距今已5年零9个月）通过穿刺做了基因检测，为EGFR 19突变。因病人癌胚抗原CEA指标不敏感，始终是保持在5以下，都是主要通过CT来跟踪病情。

   B. 治疗经过
   1、易瑞沙单药（2016年1月-2016年12月）
   2016年1月起至2016年11月，易瑞沙，单药维持，稳定。

   2、射频消融+易瑞沙（2017年1月-2018年2月）
   ①2016年12月底，CT复查发现主病灶较前略增大，其他小病灶没有明显变化，当时复查认为可能是易瑞沙出现缓慢耐药。2017年1月上旬接受了射频消融手术，对主病灶进行了消融清除。
   ②2017年1月至2018年2月，继续易瑞沙单药维持，基本稳定。
   ③总体感觉，射频消融对主病灶去除，还是受益的，让易完全耐药推迟了1年。供各位病友参考。

   3、（泰瑞莎）单药（2018年3月-2018年11月）
2018年2月底，CT复查发现已射频消融的主病灶部位再次增大，其余小结节增多，判断易瑞沙完全耐药。当时没有进行全身检查（觉得进展不是很明显，且病人体感无异常），只是做了外周血T790M的检测，结果为阳性，突变比率0.42%（绝对阳性微滴数为10）。于是2018年3月1日起开始服用泰瑞莎（AZD9291）。

   4、化疗四个周期（2018年12月-2019年3月）
   2018年底再度出现缓慢耐药迹象，决定化疗：
   第一次，培美800+卡铂400，化完，出现听力下降的情况。
   第二次，卡铂减量，新增贝伐（培美800+卡铂300+贝伐300）。
   第三次，培美800+贝伐300。
   第四次，培美800+贝伐300。

   5、 9291（泰瑞莎）单药维持（2019年3月-2019年10月）
   化疗后，继续单药维持。

   6、 9291（泰瑞莎）加量、化疗、克挫替尼（2019年10月-2020年3月）
   ①再次出现耐药迹象后，先尝试9291加量，无效；试9291+易瑞沙方案，无效。
   ②化疗两个疗程，培美700+贝伐300。
   ③试用9291（1粒）+克唑替尼（250mg，每日两粒），一个月左右后通过影响CT对比，判断有效，在论坛前辈的建议下，判断有met扩增，改用280。

   7、 9291（泰瑞莎）+280+贝伐（2020年3月-2021年8月）
   ①9291+280（250mg，每日两粒）,280吃5停2；
   ②由于刚开始280时，副作用较大，尤其是腿肿很明显、乏力，2020年6月时暂停服用，为避免空窗，作了一个疗程的化疗培美700+贝伐300，原本打算做两个疗程，由于出现严重过敏、皮疹，就做了一个疗程。
   ③继续9291+280（250mg，每日两粒）,280改为吃3停2（为避免副作用，借鉴其他病友经验，自行拉长的周期，虽然很不严谨，但实际效果似乎还行）；另外，每个月都打贝伐，300一次。

      8、804单药（2021年9月-2021年11月）零星服用9291

      9、培美曲塞减半化疗（2021年12月）
      ①12月初胸部CT影像看到进展，想尝试周化疗，用的是培美曲塞，剂量减半，400；
      ②只用了一次，出现严重精神症状，后一次未如期进行。12月13日接受培美曲塞单药化疗后（病人内心较为抵触），12月17日起出现精神症状，胡言乱语，谵妄；12月19日情况加重，拒绝进食饮水，有狂躁迹象，力气较平日大。强制送医神经内科住院。用了安定等精神类药物。住院2-3天后精神恢复正常。在院期间抽取脑脊液检测，副肿瘤综合征指标、自身免疫性脑炎指标均为阴性，神经内科判断不是脑部神经性问题、不是脑炎、不是脑膜问题，可能是抑郁、焦虑、恐慌引起的精神性问题。脑部增强MR首次发现“右侧枕叶异常信号结节，考虑转移瘤”（2021年6月脑部MR未发现该病灶，但未做增强）。

      10、 9291（泰瑞莎）+贝伐（2022年1月-2月）
      12月底出院后，用9291单药，未再出现精神症状。2022年1月底，加了一次贝伐，剂量按原先的300。

      11、赴上海想做伽马刀，MR显示有脑膜转，未做（2022年2月上旬）
      春节后，赴上海伽马医院想做伽马刀（问诊戴嘉中主任），准备将脑部右侧枕叶病灶处理掉。在伽马医院再次做了脑部增强MR，戴主任读片判断，脑膜有几个小的病灶，但不典型，且较2021年12月未明显变化（该几处2021年12月MR中已有显示，但当地医院未判断为脑膜，判断是腔梗灶），右侧枕叶病灶较2021年12月亦未明显变化，甚至边缘有微微缩小。戴主任意见为，出现脑膜病灶，不优先考虑伽马刀，伽马仅做局部处理，整体控制还需要靶向药、化疗等全身治疗方案；对比前后两次脑部MR，9291对脑部还是有控制的，暂不施行伽马刀，观察一、两个月再说。戴主任还判断，影像上脑萎缩、老年脑的特征也比较明显，未来有潜在老年痴呆的可能。未做任何治疗返回。后因上海封控，未再前往上海。

      12、9291+184（2022年2月中旬-2022年6月底）
      考虑到9291已经用了3年多时间，怕有效时间和效力不佳，2月中旬起联上了184（孟加拉版，每日2粒）。体感变化不明显，但也没有恶化。184时不时带来腹泻，导致病人消瘦厉害，需要止泻药或停184来控制；双腿水肿，但B超检查无血栓，血管正常。
      4月-5月，原本基本不出门的病人突然坚持每天下楼步行锻炼，而且坚决反对家人陪同，步行是步子较小，行动很慢，但有时一天能走近万步，很反常。同时，原本非常节约的病人开始疯狂网购，上拼多多每天能买10几件-20件快递，都是以前从来不吃、认为有害的小零食，还有一些衣物鞋帽等生活用品，不是按需买，而是重复购买，小孩子的拖鞋就前后购买5双以上。这点也很反常。家人稍有劝阻，病人就会很烦躁、情绪激动，只能任由其继续。其他方面，爱反复絮叨很久以前的小事、时而糊涂、记不得是否收到过快递而怪罪代收点的老板并同其争吵等等，都算有些反常，日常起居也有变化，本来睡得晚起得晚，现在起得很早……这些变化不知道算不算脑部进展的一些表现。但病人总体还算正常，没有严重的精神症状再次出现，生活作息基本维持正常。
      6月初，起夜时在家滑到，行动力下降。6月中旬还勉强下楼，6月20日后没法下楼，在家也要扶墙行走，且步子极小、缓慢，基本属于挪动。
      6月底，胸部CT检查，现实主病灶明显进展、双肺小病灶明显增多。肿标有升高，升幅不算大，但由于一直以来不是特别敏感，仅能作为参考。

      C. 目前体感及身体基本情况：
      脑转：2018年8月起显示有“左侧小脑内小结节状异常信号”，曾怀疑是转移，未做任何处理，至今未有明显进展。2021年12月，脑部增强MR首次发现“右侧枕叶异常信号结节，考虑转移瘤”（2021年6月脑部MR未发现该病灶，但未做增强）。2022年2月，脑部未发现新的病灶，与前次基本相仿。
      骨转：确定的骨转病灶在肋部、少数在胸椎，成骨性；颈椎、腰椎、骨盆都做过CT，没有发现明显的转移灶，颈椎有一块明显的突出，颈、肩部僵硬疼痛或是由于颈椎的突出引起。为应对骨转，之前打唑来膦酸，2021年2月起，用地舒单抗（地诺），每个月打一次。
      基因检测： 2021年12月因精神症状住院期间，利用脑脊液做了基因检测，结果：EGFR19突变，EGFR扩增，NTRK1扩增，SMAD4突变，TP53突变（详见附件图片）。有建议用爱必妥（西妥昔单抗）+9291；或恩曲替尼；不知道该如何抉择。
      体感：体感差，非常消瘦；听力下降，反应较以前慢很多。胸闷，走路觉得下肢很沉，小步挪动，需要扶墙缓慢行走。浑身多处存在疼痛，主要集中在颈部、肩部、肋部等，尤其左侧肩颈僵硬。服用奥施康定，每12小时一粒，一天两粒，病人服用并不规律。

      D、后续治疗的困惑
      1、靶向之路还有没有可以尝试的方案？
      一直以来用靶向为主。有听说9291+184基本是靶向之路的天花板，病人之前也用9291联过280、804，后续还有可用的靶向方案吗？9291+3579？或根据基因检测结果，有没有必要试一下9291+爱必妥（西妥昔单抗）；或9291+恩曲替尼/拉罗替尼（病人基因检测出NTRK扩增，恩曲或拉罗都是针对NTRK融合，不太适用，但没有其他更好方案时，是不是也值得一试，有没有其他病友成功的案例）？
      从盲试的角度，尝试哪种靶向方案比较合理？恳请前辈指导。
      2、是否有必要进一步检查脑部情况？
      6月底只做了胸部CT，检查到进展，未做脑部MR。主要是认为没有全身方案来控制住主病灶进展前，即使检查出脑部情况也不会做相应处理；同时病人也非常抗拒放疗，之前没有做过任何放疗。
      3、化疗是否仍有必要。
      病人非常消瘦、最近一次血象白细胞也略低于正常值。主治医生认为病人身体情况较虚弱，做化疗要慎重。病人自己情绪上也很抵触化疗。这样情况下，是不是不应再考虑化疗了？
      4、是否考虑免疫治疗。
      虽通常说EGFR阳性病人免疫治疗效果不理想，但我家病人情况是否也值得搏一下？用什么方案比较好？咨询过主治医生，认为单用免疫效果不佳，还是需要联化疗。
      一直以来，得到论坛、EGFR群很多老师、前辈的帮助，充满感恩。恳请大家再一次帮助我，给予宝贵指点，感激不尽！