眼科视神经成像在肺癌隐匿性脑膜转移中的应用
作者：韩丹王玉林
肺癌隐匿性脑膜转移诊断困难，但是，由于关系到治疗方案的制定和预后，早期诊断至关重要。目前相关研究很少，下面我们通过一个案例，探讨眼科视神经成像在隐匿性脑膜转移中的应用。
引言脑膜转移又称脑膜癌病、癌性脑膜炎(leptomeningeal metastasis, LM)，泛指各种恶性肿瘤转移到软脑脊膜与蛛网膜下而引起的疾病，狭义的指恶性上皮源肿瘤（癌症）的软脑膜转移，也就是我们平常所说的脑膜转移，预后非常凶险，未接受治疗的脑膜转移患者的中位生存期仅4～6周。
研究显示，1%～5%的实体肿瘤患者会发生脑膜转移，其中肺癌是引起脑膜转移最主要的恶性肿瘤，3%～5%的非小细胞肺癌患者会发生脑膜转移，而携带驱动基因（表皮生长因子受体（EGFR）/间变性淋巴瘤激酶（ALK））突变的肺癌患者脑膜转移的发生率更高。
脑膜转移的诊断主要依靠脑脊液细胞学检查和影像学检查。影像学主要采用钆增强脑部磁共振成像(MRI)扫描。按照EANO-ESMO临床实践指南，根据MRI影像特征，实体肿瘤软脑膜转移可分成四类，A型：线状增厚型（脑膜的弥漫性增厚呈线状）；B型：结节型（脑膜转移瘤呈圆形、结节状或肿块状）；C型：混合型（兼有A型和B型）；D型：无LM的影像学证据（不包括脑水肿）。然而，约20%～30%的软脑膜转移患者显示正常或假阴性的MRI，因此，仅依靠影像学诊断存在很大困难。
脑脊液细胞学是诊断脑膜转移的金标准，但是，对于无症状的疑似脑膜转移患者，临床上常常需要反复腰椎穿刺以明确诊断，另外，一些患者存在腰椎穿刺禁忌症或穿刺失败而无法获得确诊依据，因此，临床上急需一种无创、可重复、有效的诊断方法。
在下面案例中，一例肺癌患者出现隐匿性脑膜转移，脑部磁共振检查正常，但无法进行腰椎穿刺，幸运的是，以眼科视神经成像发现脑膜转移为依据，及时为病人更改了治疗方案，病人得到了康复。
个案报道
患者，女性，62岁，2年前因“偶尔咳嗽、胸闷伴体重减轻”发现左肺肿瘤。既往有甲状腺结节和骨关节病病史。胸部计算机断层扫描（CT）显示左上叶中央型肺癌伴阻塞性肺不张，右肺门和纵隔多个淋巴结肿大，并多发肺部小结节。单光子发射计算机断层扫描（SPECT）检查提示多处骨转移。经纤维支气管镜活检，组织病理学诊断为肺腺癌，基因检测发现EGFR外显子19缺失突变。
以培美曲塞（500mg/m²）和奈达铂（100mg/m²)化疗5个周期后CT显示肿块缩小。但是，患者总体健康状况变差，无法耐受标准化疗，只能采用培美曲塞单药进行治疗。
一个月后，患者右眼失明并伴有头痛，视力从20/20下降到＜20/200，同时出现右眼眼外直肌麻痹，眼科检查显示双侧视乳头水肿。考虑到大多数视乳头水肿患者同时伴随着颅内压的升高，眼科医生考虑不排除颅内转移。
眼科小贴士
在美国，视力“20/20”是一种常见的表达方式。拥有20/20的视力就意味着，当你站在离视力表20英尺（按照公制换算，该标准为6米）之外时，能看见“正常”人在此距离所能看见的东西。换句话说，当视力为20/20时，表示你的视力“正常”，能看到大多数人在6米之外能看到的东西。视力如果在20/200就表示连视力表上最大一个也看不清（校正视力下），按照美国法律规定，视力低于20/200即可认定为失明。
眼外直肌麻痹。常见原因有外伤、眼部肿瘤压迫神经、糖尿病等疾病引起神经的病变。常表现为看东西时出现上下或者左右双影，头晕目眩，不能走路，迈步时脚经常不敢落地等。
由于骨关节病严重，身体状况不佳，患者拒绝进行腰椎穿刺检查。为排除颅内转移和颅内静脉窦闭塞，进行脑磁共振增强检查和磁共振脑静脉成像，显示均正常，但是患者身体状况进一步恶化，癌胚抗原(CEA)升高至129ng/ml。根据基因检测结果，将培美曲塞改为吉非替尼，病情改善，肿瘤标志物降低。
四个月后，患者双眼视力开始恶化，右眼无光感，左眼尚有光感，眼科检查证实为双侧视神经萎缩。脑MRI增强仍未发现任何异常，患者再次拒绝腰椎穿刺检查。
两个月后，CEA轻微升高，双侧视力更加恶化，无光感。由于患者拒绝腰椎穿刺，很难确定患者是否有高颅压、颅内转移和耐药，因此无法制定最佳治疗方案。一名神经眼科医生建议进行视乳头(ONH)的光学相干断层扫描(OCT)检查（视神经MRI增强）。
OCT检查显示，视乳头水肿的基底膜层向玻璃体腔突出（图1（a）），MRI显示视神经扭曲、萎缩，蛛网膜下腔扩张（图1（b）），视神经鞘(ONS)强化（图1（c））。
图1. 患者的OCT和眼眶MRI结果。(a)OCT显示，视乳头水肿的基底膜层向玻璃体腔突出。(b)MRI显示，视神经扭曲伴有萎缩和蛛网膜下腔扩张。视乳头向玻璃体突出（白色箭头）。(c)眼眶MRI显示视神经鞘强化（白色箭头）
根据临床特征、MRI表现及CEA，诊断为颅内转移和颅内高压。考虑到奥希替尼对脑转移的治疗效果更好，治疗方案改为奥希替尼80mg联合贝伐珠单抗15mg/kg。
在治疗后2年的随访中，患者病情稳定，头痛和眼外直肌麻痹明显改善，视力略有提高，MRI显示视神经弥散受限情况明显改善（图2(a)、（b））。
图2.患者治疗前后视神经的MRI变化。（a）双侧视神经弥散受限，信号增强。(b)更改治疗方案后，视神经弥散受限情况明显改善。注: 箭头处表示视神经
讨论
脑膜转移的诊断主要依靠脑部MRI和腰椎穿刺细胞学检查。但是，隐匿性脑膜转移临床表现复杂多样，缺乏特异性，常常因缺乏典型的影像学和脑脊液细胞学表现而出现误诊和漏诊。
血清肿瘤标志物水平也被用于评估脑膜转移，但是，有报道显示，一组肺癌和乳腺癌患者出现脑膜转移，肿瘤标志物水平却没有升高，因此诊断价值有限。
临床上，脑膜转移的患者可能出现脑脊液压力、蛋白质含量增高和细胞学检查异常，可以通过腰椎穿刺和脑脊液测压进行诊断。但是，一些患者存在腰椎穿刺禁忌症或腰椎穿刺失败，因此，需要探索新的识别脑膜转移的方法。
在本文的案例中，眼科视神经成像对隐匿性脑膜转移的诊断有重要的临床价值，两者之间究竟有何关联呢？
研究人员发现，颅内高压可引起视乳头水肿，从而在OCT检查中呈现特殊的影像学表现。具体来说，在视神经管开口附近，正常情况下，视网膜色素上皮(RPE)及其附着的Bruch膜（Bruch's membrane，BM，又叫布鲁赫膜，是连接RPE基底膜和脉络膜毛细血管的主要结构）与玻璃体的夹角呈V形。然而，在颅内高压视乳头水肿的患者中，RPE和Bruch膜向玻璃体突出，夹角呈倒置的U形。有研究认为，这种异常改变是由于颅内高压时蛛网膜下腔压力升高所引起，可随着视乳头水肿的消退而消失。
但是，利用RPE/BM的变化来指导临床治疗面临很多困难，这是因为很难识别肿胀的视乳头下的RPE/BM边界，因此需要进行大量的图像处理，通常是手工处理来获取这些变化。
那么，有没有其他简单易行的方法呢？
以往几项研究中眼眶MRI显示，颅内高压可导致视乳头的突出和强化，巩膜后部扁平，视神经周围脑脊液增多（图3）。在本文案例中，还发现视神经鞘强化，这是脑膜转移影像学特征一个有价值的发现。
图3.特发性颅内高压（即原因不明的颅内压升高）患者的MRI表现：视乳头突出（箭头）、巩膜后部扁平（细箭头）和视神经周围脑脊液增多（粗箭头）
接下来，研究人员进一步分析了视神经鞘和脑膜转移之间的关系。
视神经鞘是脑膜的延续，与脑的被膜一样，由三层脑膜（自外向内依次为硬脑膜、蛛网膜和软脑膜）延伸而成，软脑膜与蛛网膜之间为蛛网膜下腔（图4），视神经鞘膜包绕在视神经的外表面。因此，理论上脑膜病变也会影响视神经鞘和视神经。
图4.脑膜的结构
既往也有研究证实，癌症和视神经鞘、视神经互相影响，一方面，视神经鞘和视神经可能通过副癌综合征和转移与癌症相关，另一方面，脑膜转移也会影响视神经鞘和视神经。
肺癌主要依靠血行转移而发生颅内转移，血脑屏障的破坏是发生转移的主要原因。研究认为，肺癌可能在疾病早期就转移到眼眶，而累及视神经鞘。由于肿瘤转移到脑膜的情况很少见，有学者推测，脑膜转移也可能是由早期累及的视神经鞘所引起。另外，有研究显示，视神经鞘的强化与视神经脑膜瘤非常相似。因此，颅内转移和脑膜转移可能与视神经鞘强化存在非常密切的关系。
本例中患者还出现了眼外直肌麻痹，这是由于眼外直肌受外展神经支配，而外展神经在颅内行走距离最长，因此，当发生颅内病变时，更容易累及外展神经而出现眼外直肌麻痹。
总结
肺癌隐匿性脑膜转移诊断困难，临床上很容易漏诊和误诊。本文中研究首次报道通过眼科视神经成像诊断肺癌脑膜转移，将有助于医生和患者提高对肺癌隐匿性脑膜转移的认识，重视每一个异常表现背后的原因，尤其在患者出现视力下降等视神经损害表现时，在临床常规检查（脑部MRI和腰椎穿刺等）以外，应重视眼科神经影像学检查的应用，对协助诊断和评价抗肿瘤治疗的效果，是一种重要的补充。
参考文献：
1.脑膜癌病诊断专家共识。中华医学会神经病学分会感染性疾病与脑脊液细胞学学组.中华医学杂志,2021,101(11):755-758.
2.http://www.biomedcentral.com/1472-6890/12/21
3.EANO-ESMO临床实践指南：实体肿瘤脑膜转移患者的诊断、治疗和随访（2017年版）
4.DOI:10.1016/S1470-2045(17)30689-7
5.DOI:10.1111/1759-7714.14128
6.DOI:10.1167/iovs.10-6782
7.DOI:10.2214/AJR.12.9638.
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